Zanaflex

Anonim

ZANAFLEX ®
(тизанидин гидрохлорид) Капсулы

ОПИСАНИЕ

Zanaflex® (тизанидин гидрохлорид) является центральным альфа-адренергическим агонистом. Тизанидин HCl представляет собой белый до не совсем белого, тонкого кристаллического порошка, который не имеет запаха или имеет слабый характерный запах. Тизанидин слабо растворим в воде и метаноле; растворимость в воде уменьшается с увеличением рН. Его химическое название представляет собой моногидрохлорид 5-хлор-4- (2-имидазолин-2-иламино) -2, 1, 3-бензотиадиазола. Молекулярная формула Тизанидина представляет собой C 9 H 8 ClN 5 S-HCl, ее молекулярная масса составляет 290, 2, а ее структурная формула:

Zanaflex Capsules® поставляются в виде капсул 2, 4 и 6 мг для перорального введения. Zanaflex Capsules® содержит активный ингредиент, тизанидин гидрохлорид (2, 29 мг, эквивалентный 2 мг тизанидинового основания, 4, 58 мг, эквивалентный 4 мг тизанидинового основания и 6, 87 мг, эквивалентный 6 мг тизанидинового основания) и неактивные ингредиенты, гипромеллоза, диоксид кремния, сахарные сферы, диоксид титана, желатин и красители.

Таблетки Zanaflex® поставляются в виде таблеток 4 мг для перорального применения. Таблетки Zanaflex® содержат активный ингредиент, тизанидин гидрохлорид (4, 58 мг эквивалент 4 мг тизанидинового основания) и неактивные ингредиенты, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу и безводную лактозу.

ПОКАЗАНИЯ

Zanaflex является центральным альфа-2-адренергическим агонистом, указанным для лечения спастичности. Из-за короткой продолжительности терапевтического эффекта лечение с помощью Zanaflex должно быть зарезервировано для ежедневных занятий и времени, когда наибольшее значение имеет облегчение спастичности (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Информация дозирования

Таблетки Zanaflex Capsules® или Zanaflex® можно назначать с пищей или без нее. После того как формулировка была выбрана, и было принято решение взять с собой или без пищи, этот режим не должен изменяться.

Пища оказывает комплексное воздействие на фармакокинетику тизанидина, которая отличается различными рецептурами. Капсулы Zanaflex и таблетки Zanaflex являются биоэквивалентными друг другу в условиях голодания (более 3 часов после еды), но не в условиях кормления (в течение 30 минут после еды). Эти фармакокинетические различия могут приводить к клинически значимым различиям при переключении введения таблетки и капсул и при переключении введения между сытым или голодным состоянием. Эти изменения могут привести к увеличению нежелательных явлений или задержке или более быстрому началу активности в зависимости от характера переключателя. По этой причине назначающий препарат должен быть хорошо знаком с изменениями кинетики, связанными с этими различными условиями (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг. Поскольку эффект пика Zanaflex достигает примерно 1 - 2 часов после дозы и рассеивается в течение 3-6 часов после приема, лечение можно повторить с интервалом от 6 до 8 часов, при необходимости, до трех доз в течение 24 часов.

Дозировка может постепенно увеличиваться на 2 мг до 4 мг в каждой дозе, при этом от 1 до 4 дней между увеличением дозы до достижения удовлетворительного снижения мышечного тонуса. Общая суточная доза не должна превышать 36 мг. Единичные дозы, превышающие 16 мг, не изучались.

Дозирование у пациентов с почечной недостаточностью

Zanaflex следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин), так как клиренс снижается более чем на 50%. У этих пациентов во время титрования индивидуальные дозы должны быть уменьшены. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить индивидуальные дозы, а не частоту дозирования (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Дозирование у пациентов с печеночной недостаточностью

Zanaflex следует использовать с осторожностью у пациентов с любой печеночной недостаточностью. У этих пациентов во время титрования индивидуальные дозы должны быть уменьшены. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить индивидуальные дозы, а не частоту дозирования. Мониторинг уровня аминотрансферазы рекомендуется для исходных условий и через 1 месяц после достижения максимальной дозы или при подозрении на печеночную недостаточность. (см. Использование в конкретных группах населения )

$config[ads_text5] not found

Лекарственное прерывание

Если терапия должна быть прекращена, особенно у пациентов, получавших высокие дозы (от 20 мг до 36 мг в день) в течение длительных периодов (9 недель и более) или у которых может быть сопутствующее лечение наркотиками, дозу следует уменьшать медленно ( 2 мг до 4 мг в день), чтобы свести к минимуму риск отмены и отскока гипертонии, тахикардии и гипотертонии (см. Злоупотребление наркотиками и зависимость ).

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

Лекарственные формы и сильные стороны

Капсулы

  • 2 мг: Голубой непрозрачный корпус с светло-голубой непрозрачной крышкой с «2 MG», напечатанной на колпачке
  • 4 мг: белое непрозрачное тело с синим непрозрачным колпачком с «4 МГ», напечатанным на колпачке
  • 6 мг: синее непрозрачное тело с белой полосой и синей непрозрачной крышкой с «6 MG», напечатанной на крышке

таблетки

  • 4 мг белого цвета, без покрытия таблеток с квадратичной оценкой на одной стороне и выбитой с «A594» с другой стороны

Хранение и обработка

Zanaflex Capsules®

Капсулы Zanaflex Capsules ® (тизанидин гидрохлорид) доступны в трех силах в виде двухкомпонентных твердых желатиновых капсул, содержащих тизанидин гидрохлорид 2, 29 мг, 4, 58 мг и 6, 87 мг, что эквивалентно 2 мг, 4 мг и 6 мг тизанидинового основания.

  • 2 мг капсулы имеют светло-голубое непрозрачное тело со светло-голубым непрозрачным колпачком с «2 МГ», напечатанным на колпачке: бутылки по 150 капсул ( NDC 10144-602-15)
  • 4 мг капсулы имеют белое непрозрачное тело с синим непрозрачным колпачком с «4 МГ», напечатанным на колпачке: бутылки по 150 капсул ( NDC 10144-604-15)
  • 6 мг капсулы имеют синее непрозрачное тело с белой полосой и синей непрозрачной крышкой с «6 МГ», напечатанной на капсулах: бутылки по 150 капсул ( NDC -10144-606-15)

$config[ads_text6] not found

Хранить при 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены до 15-30 ° C (59-86 ° F) (см. USP Controlled Room Temperature ). Распределите в контейнерах с защитой от детей.

Таблетки Zanaflex®

Таблетки Zanaflex ® (тизанидин гидрохлорид) доступны в виде 4 мг белых таблеток без покрытия, содержащих тизанидин гидрохлорид 4, 58 мг, что эквивалентно 4 мг тизанидинового основания. Таблетки имеют квадратичный балл с одной стороны и дебют с «A594» с другой стороны. Таблетки представлены следующим образом: бутылки по 150 таблеток ( NDC -10144-594-15).

Хранить при 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены до 15-30 ° C (59-86 ° F) (см. USP Controlled Room Temperature ).

Распределите в контейнерах с защитой от детей.

Распространено и распространено: Acorda Therapeutics Inc. Ardsley, NY 10502. Исправленный вариант: ноябрь 2013 г.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Следующие побочные реакции описаны в других разделах предписывающей информации:

  • Гипотония (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Травма печени (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Седация (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Галлюциноз / психотикоподобные симптомы (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Реакции гиперчувствительности (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях препарата, не могут быть напрямую сопоставлены с показателями клинических исследований другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Было проведено три двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследования, для оценки влияния контроля тизанидина на контроль. Было проведено два исследования у пациентов с мультиплееррозом и одно у пациентов с травмой спинного мозга. Каждое исследование имело 13-недельный активный период лечения, который включал трехнедельную стадию титрования до максимально переносимой дозы до 36 мг / день в трех разделенных дозах, 9-недельную фазу плато, где доза тизанидина поддерживалась постоянной и 1-недельная доза сужения. Всего 264 пациента получали тизанидин, а 261 пациенткам - плацебо. В трех исследованиях возраст пациентов варьировался от 15 до 69 лет, а 51, 4% составляли женщины. Средняя доза во время фазы плато колебалась от 20-28 мг / день.

Наиболее частыми побочными реакциями, сообщаемыми в нескольких дозах, плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями с участием 264 пациентов со спастичностью были сухость во рту, сонливость / седация, астения (слабость, усталость и / или усталость) и головокружение. Три четверти пациентов оценивали события от легкой до умеренной, а четверть пациентов оценивали события как тяжелые. Эти события оказались связанными с дозой.

В таблице 1 перечислены признаки и симптомы, о которых сообщалось более чем у 2% пациентов в трех множественных дозах, плацебо-контролируемых исследованиях, которые получали Zanaflex, где частота в группе Zanaflex была выше, чем в группе плацебо. Для сравнения также предоставляется соответствующая частота события (на 100 пациентов) среди пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1: множественная доза, плацебо-контролируемые исследования - частые (> 2%) побочные реакции, о которых сообщается, для которых частота заболеваний Zanaflex больше, чем у плацебо

МероприятиеPlacebo
N = 261
%
Планшет Zanaflex
N = 264
%
Сухость во рту1049
Сонливость1048
Астения*1641
Головокружение416
ИМП710
Инфекционное заболевание56
Запор14
Нарушение теста печени26
рвота03
Нарушение речи03
Амблиопия (помутнение зрения)<13
Частое мочеиспускание23
Синдром гриппа23
дискинезия03
Нервозность<13
Фарингит13
Ринит23
* (слабость, усталость и / или усталость)

В однократной дозе плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовали 142 пациента со спастичностью вследствие рассеянного склероза (исследование 1) (см. Клинические исследования ), пациенты были специально спрошены, были ли у них какие-либо из четырех наиболее распространенных побочных реакций: сухость во рту, сонливость (сонливость), астении (слабость, усталость и / или усталость) и головокружение. Кроме того, наблюдались гипотония и брадикардия. Возникновение этих реакций суммировано в таблице 2. Другие события, как правило, сообщались со скоростью 2% или менее.

Таблица 2: Единая доза, плацебо-контролируемое исследование - Общие побочные реакции

МероприятиеPlacebo
N = 48
%
Zanaflex Tablet, 8 мг,
N = 45
%
Zanaflex Tablet, 16 мг,
N = 49
%
Сонливость317892
Сухость во рту357688
Астения*406778
Головокружение42245
гипотония01633
брадикардия0210
* (слабость, усталость и / или усталость)

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования после утверждения Zanaflex. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственного средства.

Некоторые события, такие как сонливость, сухость во рту, гипотония, снижение артериального давления, брадикардия, головокружение, слабость или астения, мышечные спазмы, галлюцинации, усталость, нарушение функции печени и гепатотоксичность, наблюдались в постмаркетинговых и клинических испытаниях и обсуждались в предыдущих разделах этого документа.

Следующие побочные реакции были идентифицированы как встречающиеся в постмаркетинговом опыте Zanaflex. Основываясь на информации, предоставленной в отношении этих реакций, причинно-следственная связь с Zanaflex не может быть полностью исключена. События перечислены в порядке уменьшения клинической значимости; серьезность в настройках постмаркетинга не сообщается.

  • Синдром Стивенса Джонсона
  • Анафилактическая реакция
  • Эксфолиативный дерматит
  • Вентрикулярная тахикардия
  • гепатит
  • судорога
  • депрессия
  • артралгия
  • Парестезию
  • высыпание
  • Тремор

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

флувоксамин

Сопутствующее использование флувоксамина и Zanaflex противопоказано. Изменения в фармакокинетике тизанидина при введении флювоксамином приводили к значительному снижению артериального давления, увеличению сонливости и увеличению психомоторных нарушений. (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ )

Ципрофлоксацин

Сопутствующее использование ципрофосацина и Zanaflex противопоказано. Изменения фармакокинетики тизанидина при введении ципрофлоксацина приводили к значительному снижению артериального давления, увеличению сонливости и увеличению психомоторных нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ )

Ингибиторы CYP1A2, отличные от Fluvoxamine и Ciprofloxacin

Из-за потенциальных взаимодействий с лекарственными средствами одновременное использование Zanaflex с другими ингибиторами CYP1A2, такими как зилетун, фторхинолоны, отличные от сильных ингибиторов CYP1A2 (которые противопоказаны), противоаритмические средства (амиодарон, мексилетин, пропафенон и верапамил), циметидин, фамотидин, оральные контрацептивы, ацикловир и тиклопидин) следует избегать. Если их использование клинически необходимо, терапию следует начинать с дозой 2 мг и ежедневно повышать в дозах 2-4 мг на основании ответа пациента на терапию. Если возникают побочные реакции, такие как гипотония, брадикардия или чрезмерная сонливость, уменьшите или прекратите терапию Zanaflex. (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ )

Оральные контрацептивы

Сопутствующее использование Zanaflex с оральными контрацептивами не рекомендуется. Однако, если сопутствующее использование клинически необходимо, инициируйте Zanaflex с одной дозой 2 мг и увеличивайте в 2-4 мг стадии ежедневно на основании ответа пациента на терапию. Если возникают побочные реакции, такие как гипотония, брадикардия или чрезмерная сонливость, уменьшите или прекратите терапию Zanaflex. (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ )

Алкоголь

Алкоголь увеличивает общее количество препарата в кровотоке после дозы Zanaflex. Это было связано с увеличением побочных реакций Zanaflex. Эффекты ЦНС-депрессантов Zanaflex и алкоголя являются аддитивными. (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ )

Другие депрессанты ЦНС

Седативные эффекты Zanaflex с депрессантами ЦНС (например, бензодиазепины, опиоиды, трициклические антидепрессанты) могут быть аддитивными. Контролируйте пациентов, которые принимают Zanaflex с другим депрессантом ЦНС для симптомов избыточной седации. (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ )

α2-адренергические агонисты

Поскольку гипотензивные эффекты могут быть кумулятивными, не рекомендуется использовать Zanaflex с другими α2-адренергическими агонистами. (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )

Злоупотребление наркотиками и зависимость

Злоупотребление

Потенциал злоупотребления не оценивался в исследованиях человека. Крысы смогли отличить тизанидин от физиологического раствора в стандартной парадигме дискриминации после тренировки, но не смогли обобщить эффекты морфина, кокаина, диазепама или фенобарбитала на тизанидин.

Зависимость

Тизанидин тесно связан с клонидином, который часто злоупотребляют в сочетании с наркотиками и, как известно, вызывает внезапный отскок при резком отторжении. Сообщалось о трех случаях признаков отскока при внезапном изъятии тизанидина. В сообщениях о случаях заболевания предполагалось, что эти пациенты также злоупотребляют наркотиками. Симптомы отмены включают гипертензию, тахикардию, гипертонию, тремор и беспокойство. Симптомы отмены чаще встречаются в случаях, когда используются высокие дозы, особенно в течение длительных периодов времени или при одновременном использовании наркотиков. Если терапию нужно прекратить, дозу следует уменьшить медленно, чтобы минимизировать риск симптомов отмены (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Было показано, что обезьянам самостоятельно вводить тизанидин дозозависимым образом, а резкое прекращение тизанидина вызывает переходные признаки отмены при дозах> в 35 раз максимальную рекомендованную дозу человека на основе мг / м². Эти переходные признаки отмены (увеличение локомоции, прерывания тела и отвратительное поведение по отношению к наблюдателю) не были отменены при введении анестетика.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть раздела МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .

Меры предосторожности

гипотония

Тизанидин является α2-адренергическим агонистом, который может вызывать гипотонию. Сообщалось об обмороке в настройках постмаркетинга. Вероятность значительной гипотензии может быть сведена к минимуму путем титрования дозы и путем фокусирования внимания на признаках и симптомах гипотонии до достижения дозы. Кроме того, пациенты, перемещающиеся из спины в фиксированное вертикальное положение, могут подвергаться повышенному риску гипотензии и ортостатических эффектов.

Монитор для гипотензии, когда Zanaflex используется у пациентов, получающих одновременную антигипертензивную терапию. Не рекомендуется использовать Zanaflex с другими α2-адренергическими агонистами. Сообщалось о клинически значимой гипотензии (снижение как систолического, так и диастолического давления) при одновременном введении либо флувоксамина, либо ципрофлоксацина, и единичных дозах 4 мг Zanaflex. Следовательно, одновременное использование Zanaflex с флувоксамином или ципрофлоксацином, мощными ингибиторами CYP1A2, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ).

Риск травмы печени

Zanaflex может вызвать гепатоцеллюлярную травму печени. Zanaflex следует использовать с осторожностью у пациентов с любой печеночной недостаточностью. Мониторинг уровня аминотрансферазы рекомендуется для базовой линии и через 1 месяц после достижения максимальной дозы или при подозрении на печеночную недостаточность. (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ В УПОЛНОМОЧНЫХ ПОЛИПЛАХ )

успокоение

Zanaflex может вызывать седативное действие, которое может мешать повседневной деятельности. В исследованиях с множественными дозами распространенность пациентов с седацией достигала максимума после первой недели титрования, а затем оставалась стабильной на протяжении поддерживающей фазы исследования. Эффекты ЦНС-депрессантов Zanaflex со спиртом и другими депрессантами ЦНС (например, бензодиазепины, опиоиды, трициклические антидепрессанты) могут быть аддитивными. Контролируйте пациентов, которые принимают Zanaflex с другим депрессантом ЦНС для симптомов избыточной седации. (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ )

Галлюциноз / психотикоподобные симптомы

Использование Zanaflex связано с галлюцинациями. Сформированные визуальные галлюцинации или заблуждения были зарегистрированы у 5 из 170 пациентов (3%) в двух контролируемых североамериканских клинических исследованиях. Большинство пациентов знали, что события были нереальными. Один пациент развивал психоз в сочетании с галлюцинациями. У одного пациента из этих 5 по-прежнему возникали проблемы в течение как минимум 2 недель после прекращения приема тизанидина. Рассмотрите возможность прекращения применения Zanaflex у пациентов, у которых развиваются галлюцинации.

Взаимодействие с ингибиторами CYP1A2

Из-за потенциальных взаимодействий с препаратом Zanaflex противопоказан пациентам, принимающим сильные ингибиторы CYP1A2, такие как флувоксамин или ципрофлоксацин. Побочные реакции, такие как гипотония, брадикардия или чрезмерная сонливость, могут возникать, когда Zanaflex берется с другими ингибиторами CYP1A2, такими как зилетун, фторхинолоны, отличные от ципрофлоксацина (что противопоказано), противоаритмические средства (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидин, фамотидин, пероральный контрацептивы, ацикловир и тиклопидин). Следует избегать сопутствующего использования, если не требуется клиническая очевидность необходимости лечения Zanaflex. В таком случае используйте с осторожностью. (см. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ )

Реакции гиперчувствительности

Zanaflex может вызвать анафилаксию. Сообщалось о признаках и симптомах, включая респираторный компромисс, крапивницу и ангиодистрофию горла и языка. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых аллергических реакций и проинструктированы прекратить Zanaflex и обратиться за немедленной медицинской помощью при появлении этих признаков и симптомов. (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ )

Повышенный риск побочных реакций у пациентов с почечной недостаточностью

Zanaflex следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин), так как клиренс снижается более чем на 50%. У этих пациентов во время титрования индивидуальные дозы должны быть уменьшены. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить индивидуальные дозы, а не частоту дозирования. Этим пациентам следует внимательно следить за началом или увеличением тяжести общих нежелательных явлений (сухость во рту, сонливость, астения и головокружение) в качестве показателей потенциальной передозировки. (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ В УПОЛНОМОЧНЫХ ПОЛИПЛАХ )

Снятие побочных реакций

Вызванные побочные реакции включают восстановление позвоночника, тахикардию и гипертонию. Чтобы свести к минимуму риск этих реакций, особенно у пациентов, получавших высокие дозы (от 20 до 28 мг в день) в течение длительных периодов времени (9 недель и более) или у которых может быть сопутствующее лечение наркотиками, дозу следует уменьшить медленно (от 2 до 4 мг в день). (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА )

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

канцерогенез

Тизанидин вводили мышам в течение 78 недель при пероральных дозах до 16 мг / кг / день, что в 2 раза превышало рекомендованную человеческую дозу (MRHD) на основе мг / м². Тизанидин вводили крысам в течение 104 недель при пероральных дозах до 9 мг / кг / день, что в 2, 5 раза превышало MRHD на основе мг / м². Не было никакого увеличения опухолей у обоих видов.

мутагенеза

Тизанидин был отрицательным в in vitro (бактериальная обратная мутация (амис), мутация гена млекопитающих и тест на хромосомальберрирование в клетках млекопитающих) и in vivo (микронуклеус костного мозга и цитогенетика).

Обесценение рождаемости

Пероральное введение тизанидина приводило к снижению фертильности у самцов и самцов крыс после доз 30 и 10 мг / кг / день соответственно. Никакое влияние на фертильность не наблюдалось при дозах 10 (мужских) и 3 (женских) мг / кг / день, что примерно в 8 и 3 раза, соответственно, MRHD на основе мг / м²).

Использование в конкретных группах населения

беременность

Беременность Категория C

Занафлекс не изучался у беременных женщин. Zanaflex следует давать беременным женщинам только в том случае, если выгода перевешивает риск для нерожденного плода. Исследования на размножение, проведенные у крыс в дозе 3 мг / кг, равные максимальной рекомендуемой дозе человека на основе мг / м², а у кроликов - 30 мг / кг, в 16 раз максимальная рекомендуемая человеческая доза на основе мг / м², не показали доказательств тератогенности. Тизанидин в дозах, которые равны до 8 раз максимальной рекомендуемой дозе человека на основе мг / м², увеличивают продолжительность беременности у крыс. Пренатальная и послеродовая победа щенков была увеличена, и замедление развития произошло. Пост-имплантационная потеря была увеличена у кроликов в дозах 1 мг / кг или выше, равная или превышающую 0, 5 раза максимальную рекомендованную дозу человека на уровне мг / м².

Кормящие матери

Неизвестно, выводится ли этот препарат в материнском молоке. Поскольку многие препараты из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность, когда Zanaflex назначается медсестре.

Детская использования

Безопасность и эффективность в педиатрических больных не установлены.

Гериатрические использования

Известно, что Zanaflex существенно выводится из почек, и риск побочных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушенной функцией почек. Поскольку у пожилых пациентов более высокая вероятность почечной функции, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать функцию почек. Клинические исследования Zanaflex не включали достаточное количество предметов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые. Сравнительное сравнение фармакокинетических данных после однократного введения 6 мг Zanaflex показало, что молодые пациенты очищали препарат в четыре раза быстрее, чем пожилые люди. У пожилых пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин) тизанидиновый клиренс снижается более чем на 50% по сравнению со здоровыми пожилыми людьми; это, как ожидается, приведет к большему сроку клинического эффекта. Во время титрования индивидуальные дозы должны быть уменьшены. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить индивидуальные дозы, а не частоту дозирования. Наблюдайте за пожилыми пациентами, потому что они могут иметь повышенный риск побочных реакций, связанных с Zanaflex.

Нарушение функции почек

Известно, что Zanaflex существенно выводится из почек, и риск побочных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушенной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин) клиренс был снижен более чем на 50%. У этих пациентов во время титрования индивидуальные дозы должны быть уменьшены. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить индивидуальные дозы, а не частоту дозирования. Этим пациентам следует внимательно следить за началом или увеличением тяжести общих нежелательных явлений (сухость во рту, сонливость, астения и головокружение) в качестве показателей потенциальной передозировки. (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ )

Нарушенная печеночная функция

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику тизанидина не оценивалось. Поскольку тизанидин интенсивно метаболизируется в печени, ожидается, что печеночная недостаточность окажет значительное влияние на фармакокинетику тизанидина. (см. ДОЗИРОВАНИЕ И АДМИНИСТРАЦИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

В обзоре базы данных по наблюдению за безопасностью выявлены случаи преднамеренной и случайной передозировки Zanaflex. Некоторые из случаев привели к летальному исходу, и многие из преднамеренных передозировок были связаны с несколькими препаратами, включая депрессанты ЦНС. Клинические проявления передозировки тизанидина соответствовали его известной фармакологии. В большинстве случаев наблюдалось снижение чувствительности, включая летаргию, сонливость, спутанность сознания и кому. Наблюдается также депрессивная сердечная функция, в том числе чаще всего брадикардия и гипотония. Дыхательная депрессия является еще одной характерной чертой передозировки тизанидина.

В случае передозировки необходимо предпринять основные шаги для обеспечения адекватности дыхательных путей и мониторинга сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Тизанидин - это липид-растворимый препарат, который слабо растворяется в воде и метаноле. Поэтому диализ вряд ли будет эффективным методом удаления лекарственного средства из организма. В общем, симптомы разрешаются в течение одного-трех дней после прекращения тизанидина и введения соответствующей терапии. Из-за аналогичного механизма действия симптомы и лечение передозировки тизанидина аналогичны таковым после передозировки клонидином. Для получения последней информации, касающейся управления передозировкой, обратитесь в центр токсикологии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Zanaflex противопоказан пациентам с сильными ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин или ципрофлоксацин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Тизанидин является центральным агонистом альфа-2-адренергических рецепторов и, по-видимому, снижает спастичность за счет увеличения пресинаптического ингибирования моторных нейронов. Эффекты тизанидина наиболее велики на полисинаптических путях. Считается, что общий эффект этих действий уменьшает облегчение спинальных нейронов.

Фармакокинетика

Поглощение и распределение

После перорального введения тизанидин по существу полностью абсорбируется. Абсолютная пероральная биодоступность тизанидина составляет приблизительно 40% (CV = 24%) из-за обширного печеночного метаболизма первого прохода. Тизанидин широко распространен по всему организму со средним равновесным объемом распределения 2, 4 л / кг (CV = 21%) после внутривенного введения здоровых взрослых добровольцев. Тизанидин приблизительно 30% связан с белками плазмы.

Различия между таблетками Zanaflex Capsules® и Zanaflex®

Таблетки Zanaflex Capsules® и Zanaflex® являются биоэквивалентными друг другу в условиях голодания, но не в условиях кормления. Однократную дозу либо двух таблеток 4 мг, либо двух капсул 4 мг вводили в условиях питания и голодания на открытой этикетке, четырехмесячное рандомизированное кроссоверное исследование у 96 добровольцев-добровольцев, из которых 81 имели право на статистический анализ. После перорального введения либо таблетки, либо капсулы (в голодающем состоянии) пиковые концентрации плазмы тизанидина наблюдались через 1, 0 часа после дозирования с периодом полураспада примерно 2 часа. Когда две таблетки 4 мг вводились с пищей, средняя максимальная концентрация в плазме увеличивалась примерно на 30%, а медианное время до пиковой концентрации в плазме увеличивалось на 25 минут, до 1 часа и 25 минут. Напротив, когда две капсулы 4 мг вводились с пищей, средняя максимальная концентрация в плазме снижалась на 20%, медианное время до пиковой концентрации в плазме увеличивалось от 2 до 3 часов. Следовательно, среднее значение Cmax для капсулы при введении с пищей составляет приблизительно 66% Cmax для таблетки при введении с пищей.

Пища также увеличивала степень абсорбции как для таблеток, так и для капсул. Увеличение с таблеткой (~ 30%) было значительно больше, чем при использовании капсулы (~ 10%). Следовательно, когда каждый вводили с пищей, количество, абсорбированное из капсулы, составляло около 80% от количества, абсорбированного из таблетки. Введение содержимого капсулы, посыпанного яблочным соусом, не было биоэквивалентным для введения интактной капсулы в условиях голодания. Введение содержимого капсулы в яблочный соус приводило к увеличению Cmax и AUC тизанидина на 15-20% и 15-минутному уменьшению среднего времени задержки и времени до максимальной концентрации по сравнению с введением интактной капсулы во время голодания.

Рисунок 1: Средняя концентрация тизанидина против временных профилей для таблеток и капсул Zanaflex (2 × 4 мг) в условиях натощак и питания

Метаболизм и экскреция

Тизанидин имеет линейную фармакокинетику над дозами, изучаемыми в клиническом развитии (1-20 мг). Тизанидин имеет период полувыведения приблизительно 2, 5 часа (CV = 33%). Приблизительно 95% вводимой дозы метаболизируется. Первичный изофермент цитохрома P450, участвующий в метаболизме тизанидина, представляет собой CYP1A2. Известно, что метаболиты тизанидина не активны; их период полураспада колеблется от 20 до 40 часов.

После однократного и множественного перорального введения 14 C-тизанидина в среднем по 60% и 20% общей радиоактивности выделяли в моче и фекалиях соответственно.

Специальные группы населения

Возрастные эффекты

Для исследования возрастных эффектов не проводилось никакого конкретного фармакокинетического исследования. Сравнительное сравнение фармакокинетических данных после однократного введения дозы 6 мг Zanaflex показало, что молодые пациенты очищали препарат в четыре раза быстрее, чем пожилые люди. Zanaflex не оценивался у детей. (см. Использование в конкретных группах населения )

Печеночные обесценения

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику тизанидина не оценивалось. Поскольку тизанидин интенсивно метаболизируется в печени, ожидается, что печеночная недостаточность окажет значительное влияние на фармакокинетику тизанидина. Zanaflex не рекомендуется в этой популяции пациентов (см. Использование в конкретных группах населения )

Почечная недостаточность

Заболевание тизанидина снижается более чем на 50% у пожилых пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин) по сравнению со здоровыми пожилыми людьми; это, как ожидается, приведет к большему сроку клинического эффекта. Zanaflex следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И Использование в конкретных группах населения ).

Гендерные эффекты

Для исследования гендерных эффектов не проводилось никаких конкретных фармакокинетических исследований. Ретроспективный анализ фармакокинетических данных, однако, после однократного и множественного введения дозы 4 мг Zanaflex показал, что пол не влияет на фармакокинетику тизанидина.

Расовые эффекты

Фармакокинетические различия в расе не изучались.

Наркотиков взаимодействий

Ингибиторы CYP1A2

Взаимодействие между Zanaflex и флувоксамином или ципрофлоксацином, скорее всего, связано с ингибированием CYP1A2 флувоксамином или ципрофлоксацином. Влияние флувоксамина на фармакокинетику одной дозы препарата Zanaflex на 4 мг было изучено у 10 здоровых субъектов. Cmax, AUC и период полужизни тизанидина увеличились в 12 раз, в 33 раза и в 3 раза соответственно. Влияние ципрофлоксацина на фармакокинетику одной дозы препарата Zanaflex на 4 мг было изучено у 10 здоровых субъектов. Cmax и AUC тизанидина увеличивались в 7 раз и в 10 раз, соответственно. (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ )

Несмотря на отсутствие клинических исследований, оценивающих влияние других ингибиторов CYP1A2 на тизанидин, другие ингибиторы CYP1A2, такие как зилетун, другие фторхинолоны, противоаритмические средства (амиодарон, мексилетин, пропафенон и верапамил), циметидин, оральные контрацептивы фамотидина, ацикловир и тиклопидин, могут также приводят к существенному увеличению концентрации тизанидина в крови (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Исследования in vitro изоферментов цитохрома Р450 с использованием микросом в печени человека показывают, что ни тизанидин, ни основные метаболиты, вероятно, не влияют на метаболизм других лекарств, метаболизируемых изоферментами цитохрома Р450.

Оральные контрацептивы

Для исследования взаимодействия между оральными контрацептивами и Zanaflex не проводилось никаких конкретных фармакокинетических исследований. Однако ретроспективный анализ популяционных фармакокинетических данных после однократного и многократного введения 4 мг Zanaflex показал, что женщины, принимающие оральные контрацептивы, на 50% уменьшают клиренс тизанидина по сравнению с женщинами, не входящими в оральные контрацептивы (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Ацетаминофен

Тизанидин отложил Tмакс ацетаминофена на 16 минут. Ацетаминофен не влиял на фармакокинетику тизанидина.

Алкоголь

Алкоголь увеличил AUC тизанидина примерно на 20%, а также увеличил его Cmax примерно на 15%. Это было связано с увеличением побочных эффектов тизанидина. Депрессанты ЦНС тизанидина и алкоголя являются аддитивными.

Клинические исследования

Способность тизанидина уменьшать увеличение мышечного тонуса, связанного со спастичностью, была продемонстрирована в двух адекватных и хорошо контролируемых исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом или травмой спинного мозга (исследования 1 и 2).

Однодозное исследование у пациентов с рассеянным склерозом со спастичностью

В исследовании 1 пациенты с рассеянным склерозом были рандомизированы для приема оральных доз препарата или плацебо. Пациенты и оценщики были слепы к назначению лечения, и были предприняты усилия для снижения вероятности того, что оценщики будут опосредованно узнавать о назначении лечения (например, они не оказывали непосредственного ухода пациентам и им было запрещено задавать вопросы о побочных эффектах). Всего 140 пациентов получали плацебо, 8 мг или 16 мг Zanaflex.

Ответ проводился путем физического обследования; мышечный тонус оценивался по 5-балльной шкале (оценка Эшворта), при этом оценка 0 использовалась для описания нормального мышечного тонуса. Оценка 1 показала небольшой спастический улов, а оценка 2 показала более выраженную мышечную сопротивляемость. Оценка 3 была использована для описания значительного увеличения тона, что затрудняет пассивное движение. Усиленную спастичностью мышцу давали оценку 4. Количество спама также было собрано. Оценки проводились через 1, 2, 3 и 6 часов после лечения. Статистически значимое снижение показателя Эшворта для Zanaflex по сравнению с плацебо было обнаружено через 1, 2 и 3 часа после лечения. На рисунке 2 ниже показано сравнение среднего изменения мышечного тонуса от исходного уровня, измеренного по шкале Ашворта. Наибольшее снижение мышечного тонуса составляло от 1 до 2 часов после лечения. Через 6 часов после лечения мышечный тонус в группах Zanaflex 8 и 16 мг был неотличим от мышечного тонуса у пациентов, получавших плацебо. У данного пациента улучшение мышечного тонуса коррелировало с концентрацией в плазме. Концентрации в плазме варьировались от пациента к пациенту в данной дозе. Хотя 16 мг приводили к большему эффекту, побочные явления, включая гипотензию, были более распространенными и более тяжелыми, чем в группе 8 мг. Не было различий в количестве спазмов, возникающих в каждой группе.

Рисунок 2: Исследование одиночной дозы - среднее изменение в мышечном тоне от базовой линии, измеряемое шкалой Ashworth ± 95% доверительного интервала (отрицательный показатель Ashworth означает улучшение мышечного тонуса от исходного уровня)

Семинедельное исследование у пациентов с травмой спинного мозга со спастичностью

В 7-недельном исследовании (исследование 2) 118 пациентов со спазмом, вторичным по отношению к повреждению спинного мозга, были рандомизированы либо в плацебо, либо в Zanaflex. Шаги, аналогичные тем, которые были сделаны в первом исследовании, использовались для обеспечения целостности ослепления.

Пациентов титровали в течение 3 недель до максимальной переносимой дозы или 36 мг в день в трех неравных дозах (например, 10 мг, назначаемых утром и днем ​​и 16 мг в сутки). Patients were then maintained on their maximally tolerated dose for 4 additional weeks (ie, maintenance phase). Throughout the maintenance phase, muscle tone was assessed on the Ashworth scale within a period of 2.5 hours following either the morning or afternoon dose. The number of daytime spasms was recorded daily by patients.

At endpoint (the protocol-specified time of outcome assessment), there was a statistically significant reduction in muscle tone and frequency of spasms in the Zanaflex treated group compared to placebo. The reduction in muscle tone was not associated with a reduction in muscle strength (a desirable outcome) but also did not lead to any consistent advantage of Zanaflex treated patients on measures of activities of daily living. Figure 3 below shows a comparison of the mean change in muscle tone from baseline as measured by the Ashworth scale.

Figure 3: Seven Week Study—Mean Change in Muscle Tone 0.5–2.5 Hours After Dosing as Measured by the Ashworth Scale ± 95% Confidence Interval (A Negative Ashworth Score Signifies an Improvement in Muscle Tone from Baseline)

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

Serious Drug Interactions

Advise patients they should not take Zanaflex if they are taking fluvoxamine or ciprofloxacin because of the increased risk of serious adverse reactions including severe lowering of blood pressure and sedation. Instruct patients to inform their physicians or pharmacists when they start or stop taking any medication because of the risks associated with interaction between Zanaflex and other medicines.

Zanaflex Dosing

Tell patients to take Zanaflex exactly as prescribed (consistently either with or without food) and not to switch between tablets and capsules. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex, because rebound hypertension and tachycardia may occur.

Effects of Zanaflex

Warn patients that they may experience hypotension and to be careful when changing from a lying or sitting to a standing position. Tell patients that Zanaflex may cause them to become sedated or somnolent and they should be careful when performing activities that require alertness, such as driving a vehicle or operating machinery. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen, benzodiazepines) or substances (eg, alcohol) that act as CNS depressants. Remind patients that if they depend on their spasticity to sustain posture and balance in locomotion, or whenever spasticity is utilized to obtain increased function, that Zanaflex decreases spasticity and caution should be used.

Популярные категории