везикар

Anonim

везикар
(сукцинат солифенацина) Таблетки

ОПИСАНИЕ

VESIcare® (сукцинат солифенацина) является антагонистом мускариновых рецепторов. Химически сукцинат солифенацина представляет собой бутандиовую кислоту, смешанную с изоинхинолинкарбоксилатом (1S) - (3R) -1-азабицикло (2, 2, 2) окт-3-ил 3, 4-дигидро-1-фенил-2 (1H) : 1) с эмпирической формулой C 23 H 26 N 2 O 2 · C 4 H 6 O 4 и молекулярной массой 480, 55. Структурная формула сукцината солифенацина представляет собой:

Сукцинат солифенацина представляет собой кристалл белого или бледно-желтоватого цвета или кристаллический порошок. Он свободно растворим при комнатной температуре в воде, ледяной уксусной кислоте, диметилсульфоксиде и метаноле. Каждая таблетка VESIcare содержит 5 или 10 мг сукцината солифенацина и приготовлена ​​для перорального введения. В дополнение к активному ингредиенту сульфината солифенацина каждая таблетка VESIcare также содержит следующие инертные ингредиенты: моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, гипромеллозу 2910, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль 8000 и диоксид титана с желтым оксидом железа (5 мг таблетки VESIcare) или красный оксид железа (10 мг таблетки VESIcare).

ПОКАЗАНИЯ

VESIcare является мускариновым антагонистом, указанным для лечения гиперактивного мочевого пузыря с симптомами недержания мочи, срочности и частоты мочеиспускания.

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Информация дозирования

Рекомендуемая доза VESIcare составляет 5 мг один раз в день. Если доза 5 мг хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг один раз в день. VESIcare следует принимать с водой и проглатывать целиком. VESIcare можно вводить с пищей или без нее.

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) суточная доза VESIcare более 5 мг не рекомендуется (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, использование в конкретных группах населения ).

Регулировка дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B) ежедневная доза VESIcare более 5 мг не рекомендуется. Использование VESIcare у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) не рекомендуется (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, использование в конкретных группах населения ).

Коррекция дозы у пациентов, принимающих ингибиторы CYP3A4

При применении сильных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, суточная доза VESIcare более 5 мг не рекомендуется (см. НАРКОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ).

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

Лекарственные формы и сильные стороны

Таблетки 5 мг круглые, светло-желтые, дессоссированные с 150.

Таблетки 10 мг круглые, светло-розовые, дессоссированные с 151.

Хранение и обработка

VESIcare поставляется в виде круглых таблеток с пленочным покрытием, доступных в бутылках и упаковках с блистерной упаковкой в ​​следующем порядке:

Каждая таблетка 5 мг светло-желтая и дебоссированная с логотипом и «150» и доступна следующим образом:

Бутылка 30 НДЦ 51248-150-01
Бутылка 90 НДЦ 51248-150-03
Единица доза 100 НДЦ 51248-150-52

Каждая таблетка 10 мг светло-розовая и дебоссированная с логотипом и «151» и доступна следующим образом:

Бутылка 30 НДЦ 51248-151-01
Бутылка 90 НДЦ 51248-151-03
Единица доза 100 НДЦ 51248-151-52

Хранить при температуре 25 ° C (77 ° F) с допусками от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F-86 ° F) (см. USP Controlled Room Temperature ).

Изготовитель: Astellas Pharma Technologies, Inc., Норман, Оклахома 73072. Распродано и распространено: Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062. Исправленный вариант: октябрь 2013 г.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарата, не могут быть напрямую сопоставлены с показателями клинических испытаний другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

VESIcare был оценен для безопасности у 1811 пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Ожидаемыми побочными реакциями антимускариновых средств являются сухость во рту, запор, помутнение зрения (аномалии размещения), задержка мочи и сухость глаз. Частота сухости во рту и запоры у пациентов, получавших VESIcare, была выше в 10 мг по сравнению с дозой 5 мг.

$config[ads_text5] not found

В четырех 12-недельных двойных слепых клинических испытаниях сообщалось о тяжелой фекальной импотенции, обструкции толстой кишки и обструкции кишечника у каждого пациента, все в группе VESIcare 10 мг. Сообщалось о ангионевротическом отеке у одного пациента, принимающего VESIcare 5 мг. По сравнению с 12 неделями лечения VESIcare, частота и тяжесть побочных реакций были одинаковы у пациентов, которые оставались на наркотиках на срок до 12 месяцев.

Наиболее частая побочная реакция, ведущая к прекращению исследования, была сухость во рту (1, 5%). В таблице 1 перечислены скорости выявленных побочных реакций, полученных из всех зарегистрированных побочных эффектов, в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с частотой, превышающей плацебо, и у 1% или более пациентов, получавших VESIcare 5 или 10 мг один раз в день до 12 недель.

Таблица 1: Процент пациентов с выявленными побочными реакциями, полученными из всех неблагоприятных событий, превышающих показатель плацебо и сообщается 1% или более пациентов для комбинированных анализов

Плацебо (%)VESIcare 5 мг (%)VESIcare 10 мг (%)
Количество пациентов12165781233
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Сухость во рту4, 210, 927, 6
Запор2, 95, 413, 4
Тошнота21, 73, 3
Диспепсия11.43, 9
Абдоминальная боль верхняя11, 91.2
Рвота НС0.90.21, 1
ИНФЕКЦИИ И ИНФЕКЦИИ
Инфекция мочевыводящих путей NOS2, 82, 84, 8
грипп1, 32, 20.9
Pharyngitis NOS10, 31, 1
НАРУШЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Головокружение1, 81, 91, 8
РАССТРОЙСТВА ДЛЯ ГЛАЗ
Видение размыто1, 83, 84, 8
Сухие глаза NOS0.60, 31, 6
РЕНАЛЬНЫЕ И НАПРЯЖЕННЫЕ РАССТРОЙСТВА
Задержка мочи0.601.4
ОБЩИЕ РАССТРОЙСТВА И УСЛОВИЯ САЙТА АДМИНИСТРИРОВАНИЯ
Отек нижней конечности0.70, 31, 1
Усталость1, 112, 1
ПСИХИАТРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА
Депрессия NOS0.81.20.8
РЕСПИРАТОРНЫЕ, ТОРИЧЕСКИЕ И СРЕДНИЕ РАССТРОЙСТВА
Кашель0.20.21, 1
СОСУДИСТЫЕ РАССТРОЙСТВА
Гипертония NOS0.61.40, 5

$config[ads_text6] not found

Опыт постмаркетинга

Поскольку эти спонтанно сообщаемые события происходят из всемирного опыта постмаркетинга, частота событий и роль солифенацина в их причинности не могут быть надежно определены.

Сообщалось о следующих событиях в связи с использованием солифенацина во всемирном постмаркетинговом опыте:

Общие сведения: периферический отек, реакции гиперчувствительности, включая кандидозема с обструкцией дыхательных путей, сыпью, зудом, крапивницей и анафилактической реакцией;

Центральная нервная система: головная боль, спутанность сознания, галлюцинации, делирий и бессознательность;

Сердечно-сосудистая система: удлинение QT; Torsade de Pointes, фибрилляция предсердий, тахикардия, сердцебиение;

Печеночные: расстройства печени, в основном характеризующиеся аномальными функциональными тестами печени, АСТ (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза), ГГТ (гамма-глутамилтрансфераза);

Почечная: почечная недостаточность;

Метаболизм и расстройства питания: снижение аппетита, гиперкалиемия;

Дерматологический: эксфолиативный дерматит и мультиформная эритема;

Глазные расстройства: глаукома;

Желудочно-кишечные расстройства: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и илеус;

Респираторные, грудные и средостенные расстройства: дисфония;

Нарушения костно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость;

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

Мощные ингибиторы CYP3A4

После введения 10 мг VESIcare в присутствии 400 мг кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, средний Cmax и AUC солифенацина увеличились соответственно в 1, 5 и 2, 7 раза. Поэтому рекомендуется не превышать 5 мг суточной дозы VESIcare при введении с терапевтическими дозами кетоконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4 (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ). Влияние слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 не рассматривалось.

Индукторы CYP3A4

Не было проведено исследований in vivo для оценки влияния индукторов CYP3A4 на VESIcare. Исследования метаболизма in vitro показали, что солифенацин является субстратом CYP3A4. Поэтому индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию солифенацина.

Препараты, метаболизируемые Cytochrome P450

При терапевтических концентрациях солифенацин не ингибирует CYP1A1 / 2, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4, полученные из микросом печени человека.

Варфарин

Солифенацин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику R-варфарина или S-варфарина (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Оральные контрацептивы

В присутствии солифенацина нет значительных изменений в концентрациях комбинированных оральных контрацептивов в плазме (этинилэстрадиол / левоноргестрел) (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

дигоксин

Солифенацин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику дигоксина (0, 125 мг / сут) у здоровых людей (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть раздела МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .

Меры предосторожности

Ангиодистрофия и анафилактические реакции

Сообщается о ангиодистрофе лица, губ, языка и / или гортани с солифенацином. В некоторых случаях ангиодистрофия наблюдалась после первой дозы. Сообщалось, что случаи ангиодистрофии происходят через несколько часов после первой дозы или после нескольких доз. Ангиодистрофия, связанная с верхним воздуховодом, может угрожать жизни. Если происходит вовлечение языка, гипофаринкса или гортани, необходимо немедленно прекратить прием солифенацина, а также надлежащую терапию и / или меры, необходимые для обеспечения того, чтобы патентные воздушные трассы были незамедлительно предоставлены. Анафилактические реакции редко отмечались у пациентов, получавших сукцинат солифенацина. Сукцинат солифенацина не следует использовать пациентам с известной или подозреваемой гиперчувствительностью к сукцинату солифенацина. У пациентов, которые развивают анафилактические реакции, сукцинат солифенацина следует прекратить, и следует принять соответствующую терапию и / или меры.

Задержка мочи

VESIcare, как и другие антихолинергические препараты, следует вводить с осторожностью пациентам с клинически значимой обструкцией мочевого пузыря из-за риска удержания мочи (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ).

Желудочно-кишечные расстройства

VESIcare, как и другие антихолинергические средства, следует использовать с осторожностью у пациентов со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ).

Эффекты центральной нервной системы

VESIcare связан с эффектами антихолинергической центральной нервной системы (ЦНС) (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ). Сообщалось о различных антихолинергических эффектах ЦНС, включая головную боль, спутанность сознания, галлюцинации и сонливость. Пациентам следует следить за признаками антихолинергических эффектов ЦНС, особенно после начала лечения или увеличения дозы. Консультировать пациентов не водить или управлять тяжелой машиной, пока они не знают, как VESIcare влияет на них. Если пациент испытывает эффекты антихолинергического ЦНС, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приема препарата.

Контролируемая узкоугольная глаукома

VESIcare следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих лечение при узкоугольной глаукоме (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ).

Печеночные обесценения

VESIcare следует использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Дозы VESIcare более 5 мг не рекомендуются у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B). VESIcare не рекомендуется для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ И Использование в конкретных группах населения ).

Почечная недостаточность

VESIcare следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Дозы VESIcare, превышающие 5 мг, не рекомендуются пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В СПЕЦИФИЧЕСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ).

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением QT

При изучении влияния солифенацина на интервал QT у 76 здоровых женщин (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ) эффект удлинения QT оказался меньше при применении солифенацина 10 мг, чем при 30 мг (в три раза максимальной рекомендуемой дозы), а эффект солифенацина 30 мг не проявлялся столь же значительным, как у положительного контрольного моксифлоксацина в его терапевтической дозе. Это наблюдение следует рассматривать в клинических решениях о назначении VESIcare для пациентов с известной историей продолжения QT или пациентов, которые принимают лекарства, которые, как известно, продлевают интервал QT.

Информация для консультирования пациентов

См. Маркировку пациента, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).

Пациентам следует сообщить, что антимускариновые средства, такие как VESIcare, связаны с запорами и помутнением зрения. Пациентам следует посоветовать обратиться к своему врачу, если они испытывают сильную боль в животе или становятся запорами в течение 3 или более дней. Поскольку VESIcare может вызывать помутнение зрения, пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность при принятии решений, чтобы участвовать в потенциально опасных действиях, пока не будет определено действие препарата на видение пациента. Простудация тела (из-за снижения потоотделения) может возникать, когда антихолинергические препараты, такие как VESIcare, используются в жаркой среде. Пациенты должны прочитать листовку пациента под названием « Информация о пациенте VESIcare » перед началом терапии с помощью VESIcare.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что солифенацин может вызвать ангионевротический отек, что может привести к обструкции, угрожающей жизни. Пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить терапию солифенацином и немедленно обратиться к врачу, если они испытывают отек языка или ларингофаринкса или затрудняют дыхание.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, ухудшение плодородия

При введении сукцината солифенацина мышам мужского и женского пола в течение 104 недель при дозах до 200 мг / кг / сут (в 5 и 9 раз, соответственно, от дозы при максимальной рекомендуемой дозе человека (MRHD) 10 мг), а самцов и самцов крыс в течение 104 недель при дозах до 20 и 15 мг / кг / день соответственно (<1 раз экспозиция при MRHD).

Сукцинат солифенацина не был мутагенным в тесте микробиальной мутагенности in vitroSalmonella typhimurium или Escherichia coli или анализе хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с или без метаболической активации или в тесте in vivo micronucleus у крыс.

Сукцинат солифенацина не влиял на репродуктивную функцию, плодовитость или раннее эмбриональное развитие плода у самцов и самцов мышей, получавших 250 мг / кг / день (в 13 раз больше, чем при МРХД) сукцината солифенацина, а у самцов крыс, получавших 50 мг / кг / день (<1 раз экспозиция в MRHD) и самки крыс, получавших 100 мг / кг / день (в 1, 7 раза больше, чем при МРХД) сукцината солифенацина.

Использование в конкретных группах населения

беременность

Беременность Категория C

Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин.

Исследования репродукции были проведены у мышей, крыс и кроликов. Было показано, что после перорального введения сукцината 14 C-солифенацина беременным мышам материал, связанный с лекарственным средством, пересекает плацентарный барьер. Эмбриотоксичность или тератогенность не наблюдалась у мышей, получавших в 1.2 раза (30 мг / кг / день) ожидаемое воздействие при максимальной рекомендуемой дозе человека (MRHD) 10 мг. Введение сукцината солифенацина беременным мышам в 3, 6 раза и выше (100 мг / кг / день и более), воздействие на MRHD, в течение основного периода развития органов приводило к снижению веса тела плода. Введение в 7, 9 раза (250 мг / кг / сут) MRHD беременным мышам приводило к увеличению частоты расселения неба. При внутриутробном и лактационном воздействии на материнские дозы сукцината солифенацина в 3, 6 раза (100 мг / кг / день) MRHD приводило к уменьшению продолжительности жизни в почках и послеродовом периоде, снижению прироста массы тела и задержке физического развития (открывание глаз и вагинальная проходимость). Увеличение доли потомства мужского пола наблюдалось также в пометах от потомства, подвергнутых дозе матери 250 мг / кг / день. У крыс не наблюдалось эмбриотоксических эффектов до 50 мг / кг / день (менее чем в 1 раз от облучения в MRHD) или у кроликов в до 1, 8 раза (50 мг / кг / день) при экспонировании в MRHD. Поскольку исследования размножения животных не всегда предсказывают реакцию человека, VESIcare следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Труд и доставка

Влияние VESIcare на роды и роды у людей не изучалось.

Не было никаких эффектов на естественную доставку у мышей, получавших в 1, 2 раза (30 мг / кг / день) ожидаемое воздействие при максимальной рекомендуемой дозе человека (MRHD) 10 мг. Введение сукцината солифенацина в 3, 6 раза (100 мг / кг / сут) подвергалось воздействию МРХД или более высокой летальной выживаемости перипартина.

Кормящие матери

После перорального введения сукцината 14 C-солифенацина у лактирующих мышей радиоактивность обнаруживалась в материнском молоке. Не было никаких неблагоприятных наблюдений у мышей, получавших в 1, 2 раза (30 мг / кг / день) ожидаемого воздействия при максимальной рекомендуемой дозе человека (MRHD). Щенки самок мышей, обработанных в 3, 6 раза (100 мг / кг / день), подвергались воздействию MRHD или выше, показали снижение веса тела, послеродовой детской смертности или задержек в начале рефлекторного и физического развития в течение периода лактации.

Неизвестно, выводится ли солифенацин в материнском молоке. Поскольку многие препараты из организма в материнском молоке, VESIcare не следует вводить во время кормления. Необходимо принять решение о прекращении сестринского ухода или прекращении VESIcare у кормящих матерей.

Детская использования

Безопасность и эффективность VESIcare у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрические использования

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях аналогичная безопасность и эффективность наблюдались между более старыми (623 пациентами ≥ 65 лет и 189 пациентами ≥ 75 лет), а более молодые пациенты (1188 пациентов <65 лет) получали VESIcare.

Исследования множественной дозы VESIcare у пожилых добровольцев (от 65 до 80 лет) показали, что значения Cmax, AUC и t1 / 2 были на 20-25% выше по сравнению с более молодыми добровольцами (от 18 до 55 лет).

Почечная недостаточность

VESIcare следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. В 2, 1 раза увеличение AUC и 1, 6-кратное увеличение t1 / 2 солифенацина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Дозы VESIcare, превышающие 5 мг, не рекомендуются пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ ).

Печеночные обесценения

VESIcare следует использовать с осторожностью у пациентов с уменьшенной функцией печени. Существует 2-кратное увеличение T1 / 2 и 35% -ное увеличение AUC солифенацина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Дозы VESIcare более 5 мг не рекомендуются у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B). VESIcare не рекомендуется для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ ).

Пол

Фармакокинетика солифенацина существенно не зависит от пола.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Передозировка с помощью VESIcare может потенциально приводить к тяжелым синолинергическим эффектам, и их следует лечить соответственно. Самая высокая доза, принимаемая при случайной передозировке сукцината солифенацина, составляла 280 мг в 5-часовой период. Этот случай был связан с изменениями психического статуса. В некоторых случаях отмечалось снижение уровня сознания.

На 3-й день у нормальных добровольцев, принимавших 50 мг в день (в 5 раз больше рекомендуемой терапевтической дозы), наблюдались непереносимые антихолинергические побочные эффекты (фиксированные и расширенные зрачки, помутнение зрения, провал теста с пяткой на носок, тремор и сухая кожа) Через 7 дней после прекращения приема препарата.

В случае передозировки с VESIcare, обработайте промывание желудка и соответствующие вспомогательные меры. Также рекомендуется мониторинг ЭКГ.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

VESIcare противопоказан пациентам с:

  • задержка мочи (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ),
  • удержание желудка (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ),
  • неконтролируемой узкоугольной глаукомы (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ) и
  • у пациентов с гиперчувствительностью к препарату (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Солифенацин является конкурентным антагонистом мускариновых рецепторов. Мускариновые рецепторы играют важную роль в нескольких основных холинергически опосредованных функциях, включая сокращения гладких мышц мочевого пузыря и стимуляцию секреции слюны.

фармакодинамика

Кардиологическая электрофизиология

Влияние сукцината солифенацина 10 мг и 30 мг на интервал QT оценивали во время максимальной концентрации солифенацина в плазме в многодозовом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо и положительном контроле (моксифлоксацин 400 мг). Субъекты были рандомизированы в одну из двух групп лечения после приема плацебо и моксифлоксацина последовательно. Одна группа (n = 51) продолжала выполнять 3 дополнительных последовательных периода дозирования с помощью солифенацина 10, 20 и 30 мг, а вторая группа (n = 25) параллельно выполняла последовательность плацебо и моксифлоксацина. Участниками исследования были женщины-волонтеры в возрасте от 19 до 79 лет. Доза сукцината солифенацина в дозе 30 мг (в три раза превышающая рекомендуемую дозу) была выбрана для использования в этом исследовании, поскольку эта доза приводит к воздействию солифенацина, которое покрывает те, которые наблюдаются при совместном введении 10 мг VESIcare с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, 400 мг). Из-за последовательной дозы эскалации характера исследования исходные ЭКГ-измерения были отделены от окончательной оценки QT (доза 30 мг) на 33 дня.

Медианное отличие от исходного уровня сердечного ритма, связанного с дозами 10 и 30 мг сукцината солифенацина по сравнению с плацебо, составляло -2 и 0 ударов в минуту, соответственно. Поскольку наблюдалось значительное влияние периода QTc, эффекты QTc анализировали с использованием параллельного контрольного рычага плацебо, а не предварительно заданного внутрипартийного анализа. Представительские результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2: изменения QTc в мсек (90% ДИ) от базовой линии при Tmax (относительно плацебо) *

Наркотики / дозаМетод Фридриши (с использованием средней разницы)
Солифенацин 10 мг2 (-3, 6)
Солифенацин 30 мг8 (4, 13)
* Отображаются результаты, полученные из параллельной проектной части исследования, и представляют собой сравнение группы 1 с сопоставимыми по времени эффектами плацебо в группе 2

Моксифлоксацин был включен в качестве положительного контроля в этом исследовании и, учитывая длительность исследования, его влияние на интервал QT оценивали в 3 разных сеансах. Средние изменения плацебо (90% ДИ) в QTcF для моксифлоксацина в течение трех сеансов составили 11 (7, 14), 12 (8, 17) и 16 (12, 21) соответственно.

Эффект удлинения интервала QT оказался выше для 30 мг по сравнению с дозой солифенацина в дозе 10 мг. Хотя влияние самой высокой дозы солифенацина (в три раза превышающей максимальную терапевтическую дозу) не было таким большим, как эффект положительного контрольного моксифлоксацина в терапевтической дозе, доверительные интервалы перекрывались. Это исследование не предназначено для прямых статистических выводов между лекарственными средствами или уровнями доз.

Фармакокинетика

абсорбция

После перорального введения VESIcare здоровым добровольцам пиковые уровни в плазме (Cmax) солифенацина достигаются через 3-8 часов после введения, а в установившемся состоянии - от 32, 3 до 62, 9 нг / мл для 5 и 10 мг таблеток VESIcare соответственно. Абсолютная биодоступность солифенацина составляет приблизительно 90%, а концентрации солифенацина в плазме пропорциональны вводимой дозе.

Влияние пищи

VESIcare можно вводить независимо от приема пищи. Однократное введение дозы 10 мг VESIcare с пищей увеличивало Cmax и AUC на 4% и 3% соответственно.

распределение

Солифенацин примерно 98% (in vivo) связан с белками плазмы человека, главным образом с ∞1-кислотным гликопротеином. Солифенацин широко распространен в тканях, не являющихся ЦНС, имеющих средний стационарный объем распределения 600 л.

метаболизм

Солифенацин широко метаболизируется в печени. Первичный путь для устранения - через CYP3A4; однако существуют альтернативные метаболические пути. Первичные метаболические пути солифенацина - это N-окисление хинуклидинового кольца и 4R-гидроксилирование тетрагидроизохинолинового кольца. Один фармакологически активный метаболит (4R-гидрокси-солифенацин), происходящий при низких концентрациях и маловероятный для значительного вклада в клиническую активность, и три фармакологически неактивных метаболита (N-глюкуронид и N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина) имеют были обнаружены в плазме человека после перорального введения.

экскреция

После введения 10 мг 14 сукцината C-солифенацина здоровым добровольцам, 69, 2% радиоактивности было выделено в моче и 22, 5% в фекалиях в течение 26 дней. Менее 15% (как среднее значение) дозы восстанавливалось в моче как неповрежденный солифенацин. Основными метаболитами, идентифицированными в моче, были N-оксид солифенацина, 4R-гидрокси-солифенацина и 4R-гидрокси-N-оксида солифенацина и в фекалиях 4R-гидрокси-солифенацин. Период полувыведения солифенацина после хронического дозирования составляет приблизительно 45-68 часов.

Наркотиков взаимодействий

Мощные ингибиторы CYP3A4

В перекрестном исследовании, после блокады CYP3A4 путем совместного введения сильного ингибитора CYP3A4, кетоконазол 400 мг, один раз в день в течение 21 дня, средний Cmax и AUC солифенацина увеличивались соответственно в 1, 5 и 2, 7 раза (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ И НАРКОТИКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ).

Варфарин

В перекрестном исследовании испытуемые получали одну пероральную дозу варфарина 25 мг на 10- й день дозирования либо с помощью солифенацина 10 мг, либо с помощью плацебо один раз в день в течение 16 дней. Для R-варфарина, когда он был совместно с солифенацином, средний Cmax увеличивался на 3%, а AUC уменьшался на 2%. Для S-варфарина, когда он был совместно с солифенацином, средний Cmax и AUC увеличились на 5% и 1% соответственно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

Оральные контрацептивы

В перекрестном исследовании испытуемые получали 2 цикла 21-дневного приема оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела. Во время второго цикла субъекты получали дополнительный солифенацин 10 мг или подходящий плацебо один раз в день в течение 10 дней, начиная с 12- го дня приема оральных контрацептивов. Для этинилэстрадиола, когда он вводился с солифенацином, средний Cmax и AUC увеличивались на 2% и 3% соответственно. Для левоноргестрела, когда он вводился с солифенацином, среднее Cmax и AUC уменьшалось на 1% (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

дигоксин

В исследовании кроссовера испытуемые получали дигоксин (нагрузочная доза 0, 25 мг на 1-й день, затем 0, 125 мг от дней 2 до 8) в течение 8 дней. После этого они получали солифенацин 10 мг или плацебо с дигоксином 0, 125 мг в течение дополнительных 10 дней. Когда дигоксин вводили совместно с солифенацином, среднее Cmax и AUC увеличивалось на 13% и 4% соответственно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

Клинические исследования

VESIcare оценивали в четырех двенадцатинедельных, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых, параллельных групповых многоцентровых клинических испытаниях для лечения гиперактивного мочевого пузыря у пациентов с симптомами частоты мочеиспускания, срочности и / или побуждения или смешанного недержания (с преобладание желания). Критерии вступления в силу, требующие, чтобы пациенты имели симптомы гиперактивного мочевого пузыря в течение 3 месяцев. Эти исследования включали 3027 пациентов (1811 на VESIcare и 1216 на плацебо), и примерно 90% этих пациентов завершили 12-недельные исследования. Два из четырех исследований оценивали дозы VESIcare 5 и 10 мг, а два других оценивали только дозу 10 мг. Все пациенты, завершившие 12-недельные исследования, имели право вводить открытую этикетку, долгосрочное исследование расширения и 81% пациентов, прошедших дополнительный 40-недельный период лечения. Большинство пациентов были кавказскими (93%) и женщинами (80%) со средним возрастом 58 лет.

Первичной конечной точкой во всех четырех испытаниях было среднее изменение от базовой линии до 12 недель в количестве мочеиспусканий / 24 часа. Вторичные конечные точки включали среднее изменение от базового уровня до 12 недель в количестве эпизодов недержания / 24 часа и средний объем, аннулированный за мочеиспускание. Эффективность VESIcare была одинаковой по возрасту и полу пациента. Среднее сокращение количества мочеиспусканий за 24 часа было значительно выше при использовании VESIcare 5 мг (2, 3, p <0, 001) и VESIcare 10 мг (2, 7; p <0, 001) по сравнению с плацебо (1, 4).

Среднее сокращение числа эпизодов недержания в течение 24 часов было значительно выше, чем в группах VESIcare 5 мг (1, 5, p <0, 001) и VESIcare 10 мг (1, 8; p <0, 001) по сравнению с плацебо (1, 1). Среднее увеличение объема, аннулированного на мочеиспускание, было значительно выше при использовании VESIcare 5 мг (32, 3 мл, р <0, 001) и VESIcare 10 мг (42, 5 мл, р <0, 001) по сравнению с плацебо (8, 5 мл).

Результаты для первичных и вторичных конечных точек в четырех индивидуальных 12-недельных клинических исследованиях VESIcare приведены в таблицах 3-6.

Таблица 3: Среднее изменение от базовой линии до конечной точки для VESIcare (5 мг и 10 мг в день) и плацебо: исследование 1

параметрPlacebo
(N = 253)
Среднее (SE)
VESIcare 5 мг
(N = 266)
Среднее (SE)
VESIcare 10 мг
(N = 264)
Среднее (SE)
Частота мочеиспускания (количество мочеиспусканий / 24 часа) *
базисный12, 2 (0, 26)12, 1 (0, 24)12, 3 (0, 24)
снижение1, 2 (0, 21)2, 2 (0, 18)2, 6 (0, 20)
Значение P по сравнению с плацебо<0, 001<0. 001
Количество эпизодов недержания / 24 часа †
базисный2, 7 (0, 23)2, 6 (0, 22)2, 6 (0, 23)
снижение0, 8 (0, 18)1, 4 (0, 15)1, 5 (0, 18)
Значение P по сравнению с плацебо<0, 01<0, 01
Объем, вытесненный за мочеиспускание (мл) †
базисный143, 8 (3, 37)149, 6 (3, 35)147, 2 (3, 15)
Увеличение7, 4 (2, 28)32, 9 (2, 92)39, 2 (3.11)
Значение P по сравнению с плацебо<0, 001<0, 001
* Первичная конечная точка
† Вторичная конечная точка

Таблица 4: Среднее изменение от базовой линии до конечной точки для VESIcare (5 мг и 10 мг в день) и плацебо: исследование 2

параметрPlacebo
(N = 281)
Среднее (SE)
VESIcare 5 мг
(N = 286)
Среднее (SE)
VESIcare 10 мг
(N = 290)
Среднее (SE)
Частота мочеиспускания (количество мочеиспусканий / 24 часа) *
базисный12, 3 (0, 23)12, 1 (0, 23)12, 1 (0, 21)
снижение1, 7 (0, 19)2, 4 (0, 17)2, 9 (0, 18)
Значение P по сравнению с плацебо<0, 001<0. 001
Количество эпизодов недержания / 24 часа †
базисный3, 2 (0, 24)2, 6 (0, 18)2, 8 (0, 20)
снижение1, 3 (0, 19)1, 6 (0, 16)1, 6 (0, 18)
Значение P по сравнению с плацебо<0, 010, 016
Объем, вытесненный за мочеиспускание (мл) †
базисный147, 2 (3, 18)148, 5 (3, 16)145, 9 (3, 42)
Увеличение11, 3 (2, 52)31, 8 (2, 94)36, 6 (3, 04)
Значение P по сравнению с плацебо<0, 001<0, 001
* Первичная конечная точка
† Вторичная конечная точка

Таблица 5: Среднее изменение от базовой линии до конечной точки для VESIcare (10 мг в день) и плацебо: исследование 3

параметрPlacebo
(N = 309)
Среднее (SE)
VESIcare 10 мг
(N = 306)
Среднее (SE)
Частота мочеиспускания (количество мочеиспусканий / 24 часа) *
базисный11, 5 (0, 18)11, 7 (0, 18)
снижение1, 5 (0, 15)3, 0 (0, 15)
Значение P по сравнению с плацебо<0. 001
Количество эпизодов недержания / 24 часа †
базисный3, 0 (0, 20)3, 1 (0, 22)
снижение1, 1 (0, 16)2, 0 (0, 19)
Значение P по сравнению с плацебо<0, 001
Объем, вытесненный за мочеиспускание (мл) †
базисный190, 3 (5, 48)183, 5 (4, 97)
Увеличение2, 7 (3, 15)47, 2 (3, 79)
Значение P по сравнению с плацебо<0, 001
* Первичная конечная точка
† Вторичная конечная точка

Таблица 6: Среднее изменение от базовой линии до конечной точки для VESIcare (10 мг в день) и плацебо: исследование 4

параметрPlacebo
(N = 295)
Среднее (SE)
VESIcare 10 мг
(N = 298)
Среднее (SE)
Частота мочеиспускания (количество мочеиспусканий / 24 часа) *
базисный11, 8 (0, 18)11, 5 (0, 18)
снижение1, 3 (0, 16)2, 4 (0, 15)
Значение P по сравнению с плацебо<0. 001
Количество эпизодов недержания / 24 часа †
базисный2, 9 (0, 18)2, 9 (0, 17)
снижение1, 2 (0, 15)2, 0 (0, 15)
Значение P по сравнению с плацебо<0, 001
Объем, вытесненный за мочеиспускание (мл) †
базисный175, 7 (4, 44)174, 1 (4, 15)
Увеличение13, 0 (3, 45)46, 4 (3, 73)
Значение P по сравнению с плацебо<0, 001
* Первичная конечная точка
† Вторичная конечная точка

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

VESIcare®
(VES-IH-уход)
(сукцинат солифенацина) Таблетка

Прочтите информацию о пациенте, которая поставляется вместе с VESIcare, прежде чем начинать принимать ее, и каждый раз, когда вы получаете пополнение. Там может быть новая информация. Эта брошюра не заменяет разговор с вашим врачом о вашем медицинском состоянии или лечении.

Что такое VESIcare?

VESIcare - это лекарство по рецепту для взрослых, используемое для лечения следующих симптомов из-за состояния, называемого сверхактивным мочевым пузырем :

  • Призывают недержание мочи: сильная потребность в мочеиспускании с утечками или усыплением несчастных случаев
  • Срочность: сильная потребность немедленно мочиться
  • Частота: часто мочеиспускание

Неизвестно, является ли VESIcare безопасным и эффективным для детей.

Кто не должен принимать VESIcare?

Не принимайте VESIcare, если вы:

  • не могут опорожнить мочевой пузырь (удержание мочи)
  • задержка или медленное опорожнение желудка (удержание желудка)
  • имеют глазную проблему под названием «неконтролируемая узкоугольная глаукома»
  • аллергия на сукцинат солифенацина или любой из ингредиентов VESIcare. См. Конец этой брошюры для получения полного списка ингредиентов.

Что я должен сказать своему доктору, прежде чем принимать VESIcare?

Прежде чем принимать VESIcare, сообщите своему врачу, если вы:

  • есть проблемы с желудком или кишечником или проблемы с запором
  • имеют проблемы с опорожнением мочевого пузыря или у вас слабый поток мочи
  • имеют глазную проблему под названием «узкоугольная глаукома»
  • имеют проблемы с печенью
  • имеют проблемы с почками
  • имеют редкую проблему сердца, называемую «удлинение QT»,
  • беременны или планируют забеременеть. Неизвестно, может ли VESIcare нанести вред вашему нерожденному ребенку. Поговорите со своим врачом, если вы беременны или планируете забеременеть.
  • кормятся грудью или планируют кормить грудью. Не известно, проходит ли VESIcare в ваше грудное молоко. Вы и ваш врач должны решить, будете ли вы принимать VESIcare или кормить грудью. Вы не должны делать то и другое.

Расскажите своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, витамины и растительные добавки. VESIcare может повлиять на работу других лекарств, а другие лекарства могут повлиять на работу VESIcare.

Как мне взять VESIcare?

  • Возьмите VESIcare точно так же, как ваш врач говорит вам взять его.
  • Вы должны принимать 1 таблетку VESIcare 1 раз в день.
  • Вы должны взять VESIcare с водой и проглотить таблетку целиком.
  • Вы можете принимать VESIcare с или без пищи.
  • Если вы пропустите дозы VESIcare, начните принимать VESIcare снова на следующий день. Не принимайте 2 дозы VESIcare в тот же день.
  • Если вы берете слишком много VESIcare, позвоните своему врачу или сразу же отправитесь в ближайшую больницу скорой помощи.

Чего следует избегать при приеме VESIcare?

VESIcare может вызвать помутнение зрения или сонливость. Не ввозите и не эксплуатируйте тяжелую технику, пока не узнаете, как VESIcare влияет на вас.

Каковы возможные побочные эффекты VESIcare?

VESIcare может вызвать серьезные побочные эффекты, в том числе:

  • Серьезная аллергическая реакция. Прекратите прием VESIcare и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть:
    • крапивница, кожная сыпь или опухоль
    • сильный зуд
    • отек лица, рта или языка
    • затрудненное дыхание

Наиболее распространенными побочными эффектами VESIcare являются:

  • сухость во рту
  • запор. Позвоните своему врачу, если у вас тяжелая боль в животе (абдоминальная) боль или запор в течение 3 или более дней.
  • инфекция мочевых путей
  • помутнение зрения
  • тепловыделения или теплового удара. Это может произойти, когда VESIcare используется в жарких условиях. Симптомы могут включать:
  • снижение потоотделения
    • головокружение
    • усталость
    • тошнота
    • повышение температуры тела

Tell your doctor if you have any side effect that bothers you or that does not go away.

These are not all the possible side effects of VESIcare. For more information, ask your doctor or pharmacist.

Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах FDA на уровне 1-800-FDA-1088.

How should I store VESIcare?

  • Store VESIcare at 59°F to 86°F (15°C to 30°C). Keep the bottle closed.
  • Safely throw away medicine that is out of date or that you no longer need.

Keep VESIcare and all medicines out of the reach of children.

General information about VESIcare.

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in Patient Information leaflets. Do not use VESIcare for a condition for which it was not prescribed. Do not give VESIcare to other people, even if they have the same symptoms you have. Это может нанести им вред.

This leaflet summarizes the most important information about VESIcare. Если вам нужна дополнительная информация, поговорите с врачом. You can ask your doctor or pharmacist for information about VESIcare that is written for health professionals.

For more information, go to www.vesicare.com or call (800) 727-7003.

What are the ingredients in VESIcare?

Active ingredient: solifenacin succinate

Inactive ingredients: lactose monohydrate, corn starch, hypromellose 2910, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol 8000 and titanium dioxide with yellow ferric oxide (5 mg VESIcare tablet) or red ferric oxide (10 mg VESICARE tablet)

What is overactive bladder?

Overactive bladder occurs when you cannot control your bladder contractions. When these muscle contractions happen too often or cannot be controlled you can get symptoms of overactive bladder, which are urinary frequency, urinary urgency, and urinary incontinence (leakage).

Популярные категории