Ranexa

Anonim

RANEXA®
(ранолазин) Продлен релиз таблетки

ОПИСАНИЕ

RANEXA (ранолазин) Продлен релиз таблетки

Ранолазин представляет собой рацемическую смесь, химически описанную как 1-пиперазинацетамид, N- (2, 6-диметилфенил) -4- (2-гидрокси-3- (2-метоксифенокси) пропил) -, (±) -. Он имеет эмпирическую формулу C 24 H 33 N 3 O 4, молекулярную массу 427, 54 г / моль и следующую структурную формулу:

Ранолазин - белое-белое твердое вещество. Ранолазин растворим в дихлорметане и метаноле; малорастворимый в тетрагидрофуране, этаноле, ацетонитриле и ацетоне; слабо растворим в этилацетате, изопропаноле, толуоле и этиловом эфире; и очень слабо растворим в воде.

Таблетки RANEXA содержат 500 мг или 1000 мг ранолазина и следующие неактивные ингредиенты: карнаубский воск, гипромеллозу, стеарат магния, сополимер метакриловой кислоты (тип С), микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, гидроксид натрия и диоксид титана. Дополнительные неактивные ингредиенты для таблетки 500 мг включают поливиниловый спирт, тальк, желтый оксид железа и красный оксид железа; дополнительные неактивные ингредиенты для таблетки 1000 мг включают моногидрат лактозы, триацетин и желтый оксид железа.

ПОКАЗАНИЯ

RANEXA® показан для лечения хронической стенокардии.

RANEXA может использоваться с бета-блокаторами, нитратами, блокаторами кальциевых каналов, антитромбоцитарной терапией, липид-понижающей терапией, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина.

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Информация дозирования

Инициировать дозирование RANEXA по 500 мг два раза в день и увеличивать до 1000 мг два раза в день, по мере необходимости, на основе клинических симптомов. Возьмите RANEXA с или без еды. Проглатывать таблетки RANEXA целиком; не раздавить, сломать или жевать.

Максимальная рекомендуемая суточная доза RANEXA составляет 1000 мг два раза в день.

Если доза RANEXA пропущена, принимайте предписанную дозу в следующее запланированное время; не удваивайте следующую дозу.

Модификация дозы

Коррекция дозы может потребоваться, если RANEXA принимается в сочетании с некоторыми другими препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НАРКОТИКОВ ). Ограничьте максимальную дозу RANEXA до 500 мг два раза в день у пациентов с умеренными ингибиторами CYP3A, такими как дилтиазем, верапамил и эритромицин. Использование RANEXA с сильными ингибиторами CYP3A противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ). Использование ингибиторов P-gp, таких как циклоспорин, может увеличить воздействие RANEXA. Титрат RANEXA основан на клиническом ответе (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

Лекарственные формы и сильные стороны

RANEXA поставляется в виде пленочных, продолговатых таблеток с пролонгированным высвобождением в следующих сильных сторонах:

  • 500 мг таблетки светло-оранжевые, с GSI500 с одной стороны
  • 1000 мг таблетки бледно-желтого цвета, с GSI1000 с одной стороны

Хранение и обработка

RANEXA поставляется в виде пленочных, продолговатых таблеток с пролонгированным высвобождением в следующих сильных сторонах:

  • 500 мг таблетки светло-оранжевые, с GSI500 с одной стороны
  • 1000 мг таблетки бледно-желтого цвета, с GSI1000 с одной стороны

RANEXA (ранолазин) продлен релиз таблетки доступны в:

ПрочностьNDC
Бутылка с единичным использованием (60 таблеток)500 мг61958-1003-1
Бутылка с единичным использованием (60 таблеток)1000 мг61958-1004-1

Хранить таблетки RANEXA при температуре 25 ° C (77 ° F) с допусками, допускаемыми от 15 ° до 30 ° C (от 59 ° до 86 ° F).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Клинический пробный опыт

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарата, не могут быть напрямую сопоставлены с показателями клинических испытаний другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В общей сложности 2018 пациентов с хронической стенокардией лечили ранолазином в контролируемых клинических испытаниях. Из пациентов, получавших RANEXA, 1026 были зарегистрированы в трех двойных слепых, плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях (CARISA, ERICA, MARISA) продолжительностью до 12 недель. Кроме того, по завершении исследования 1251 пациент получил лечение с помощью RANEXA в открытых, долгосрочных исследованиях; 1227 пациентов были инфицированы RANEXA более 1 года, 613 пациентов - более 2 лет, 531 пациент более 3 лет и 326 пациентов - более 4 лет.

$config[ads_text5] not found

В рекомендуемых дозах около 6% пациентов прекратили лечение с помощью RANEXA из-за неблагоприятного события в контролируемых исследованиях у пациентов с стенокардией по сравнению с примерно 3% при плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами, которые чаще приводят к прекращению приема RANEXA, чем плацебо, были головокружение (1, 3% против 0, 1%), тошнота (1% против 0%), астения, запор и головная боль (около 0, 5% против 0%). Дозы выше 1000 мг два раза в день плохо переносятся.

В контролируемых клинических испытаниях пациентов с стенокардией наиболее часто сообщаемые побочные реакции, возникающие при лечении (более 4% и более распространенные на RANEXA, чем в плацебо), были головокружение (6, 2%), головная боль (5, 5%), запор (4, 5%) и тошнота (4, 4%). Головокружение может быть связано с дозой. В открытых исследованиях долгосрочного лечения наблюдался аналогичный профиль неблагоприятных реакций.

Следующие побочные реакции наблюдались при частоте от 0, 5 до 4, 0% у пациентов, получавших RANEXA, и были более частыми, чем частота, наблюдаемая у пациентов, получавших плацебо:

Сердечные расстройства - брадикардия, сердцебиение

Ушные и лабиринтные расстройства - тиннитус, головокружение

Глазные расстройства - помутнение зрения

Желудочно-кишечные расстройства - боль в животе, сухость во рту, рвота, диспепсия

Общие нарушения и административный сайт Неблагоприятные события - астения, периферический отек

$config[ads_text6] not found

Метаболизм и нарушения питания - анорексия

Нарушения нервной системы - синкоп (вазовагаль)

Психиатрические расстройства - беспорядочное состояние

Почечные и мочевые расстройства - гематурия

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства - одышка

Кожные и подкожные расстройства тканей - гипергидроз

Сосудистые расстройства - гипотония, ортостатическая гипотензия

Другие (<0, 5%), но потенциально опасные с медицинской точки зрения побочные реакции, наблюдаемые чаще с RANEXA, чем лечение плацебо во всех контролируемых исследованиях включали: ангиодистрофия, почечная недостаточность, эозинофилия, хроматура, увеличение мочевины крови, гипоэстезия, парестезия, тремор, легочный фиброз, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения.

Большое клиническое исследование пациентов с острым коронарным синдромом оказалось неудачным, что продемонстрировало пользу для RANEXA, но у этих пациентов с высоким риском не наблюдалось явного проаритмического эффекта (см. Клинические исследования ).

Лабораторные аномалии

RANEXA производит небольшие сокращения гемоглобина A1c. RANEXA - это не лечение диабета.

RANEXA производит повышение креатинина сыворотки на 0, 1 мг / дл, независимо от предыдущей функции почек, вероятно, из-за ингибирования трубчатой ​​секреции креатинина. В целом, повышение имеет быстрое начало, не проявляет признаков прогрессирования во время длительной терапии, обратимо после прекращения RANEXA и не сопровождается изменениями в BUN. У здоровых добровольцев RANEXA 1000 мг два раза в день не влияло на скорость клубочковой фильтрации. Сообщалось о более выраженном и прогрессирующем увеличении креатинина сыворотки, связанного с увеличением BUN или калия, что указывает на острую почечную недостаточность, после начала RANEXA у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Использование в конкретных группах населения ).

Опыт работы в Postmarketing

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования повторного использования RANEXA. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственного средства:

Сообщалось, что нарушения нервной системы - тремор, парестезия, аномальная координация и другие серьезные неврологические побочные явления происходят, иногда одновременно, у пациентов, принимающих ранолазин. Начало событий часто ассоциировалось с увеличением дозы или дозы ранолазина. Многие пациенты сообщили о разрешении симптомов после прекращения приема препарата или снижения дозы.

Психиатрические расстройства - галлюцинация

Почечные и мочевые расстройства - дизурия, удержание мочи

Кожные и подкожные расстройства тканей - ангиодистрофия, зуд, сыпь

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

Влияние других лекарств на ранолазин

Сильные ингибиторы CYP3A

Не используйте RANEXA с сильными ингибиторами CYP3A, включая кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, индинавир и саквинавир (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Умеренные ингибиторы CYP3A

Ограничьте дозу RANEXA до 500 мг два раза в день у пациентов с умеренными ингибиторами CYP3A, включая дилтиазем, верапамил, эритромицин, флуконазол и грейпфрутовый сок или грейпфрутосодержащие продукты (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Ингибиторы P-gp

Сопутствующее применение ингибиторов RANEXA и P-gp, таких как циклоспорин, может приводить к увеличению концентрации ранолазина. Титрат RANEXA основан на клиническом ответе у пациентов, которые одновременно обрабатываются с преобладающими ингибиторами P-gp, такими как циклоспорин (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Индукторы CYP3A

Не используйте RANEXA с индукторами CYP3A, такими как рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и зверобой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Влияние ранолазина на другие наркотики

Препараты, метаболизируемые CYP3A

Ограничьте дозу симвастатина у пациентов в любой дозе RANEXA до 20 мг один раз в день при совместном введении ранолазина. Может потребоваться корректировка дозы других чувствительных субстратов CYP3A (например, ловастатина) и CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус), поскольку RANEXA может увеличить концентрацию в плазме этих препаратов (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Препараты, переносимые P-gp

Сопутствующее использование ранолазина и дигоксина приводит к увеличению воздействия дигоксина. Возможно, потребуется доза дигоксина (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Препараты, метаболизируемые CYP2D6

Воздействие субстратов CYP2D6, таких как трицикликантидепрессанты и антипсихотики, может быть увеличено во время совместного введения с RANEXA, и могут потребоваться более низкие дозы этих лекарств.

Наркотики, транспортируемые OCT2

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 одновременное использование RANEXA 1000 мг два раза в день и метформин приводит к увеличению уровня метформина в плазме. Когда RANEXA 1000 мг два раза в день вводится совместно с метформином, доза метформина не должна превышать 1700 мг / сут. Контролируйте уровни глюкозы в крови и риски, связанные с высокой экспозицией метформина.

Метформин не был значительно увеличен при назначении RANEXA 500 мг два раза в день (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть раздела МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .

Меры предосторожности

Интервальное удлинение QT

Ranolazine блокирует IKr и продлевает интервал QTc дозозависимым образом.

Клинический опыт в группе больных острым коронарным синдромом не проявлял повышенного риска проаритмии или внезапной смерти (см. Клинические исследования ). Тем не менее, мало опыта в отношении высоких доз (> 1000 мг два раза в день) или воздействия, других препаратов, продлевающих QT, вариантов канала калия, приводящих к длительному интервалу QT, у пациентов с семейной историей (или врожденным) длительным QT-синдромом, или у пациентов с известным временем удлинения интервала QT.

Почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность наблюдалась у некоторых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) при приеме RANEXA. Если развивается острая почечная недостаточность (например, выраженное увеличение креатинина в сыворотке, связанное с увеличением азота мочевины в крови (BUN)), прекратите действие RANEXA и лечите соответствующим образом (см. Использование в конкретных группах населения ).

Мониторинг функции почек после начала и периодически у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (CrCL <60 мл / мин) для увеличения содержания креатинина в сыворотке, сопровождающегося увеличением BUN.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA подпись пациента ( ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ ).

Информируйте пациентов о том, что RANEXA не будет уменьшать эпизод острого стенокардии.

Сильные ингибиторы CY3PA, индукторы CYP3A, цирроз печени

  • Сообщите пациентам, что RANEXA не следует использовать с препаратами, которые являются сильными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир) ((см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ).
  • Сообщите пациентам, что RANEXA не следует использовать с препаратами, которые являются индукторами CYP3A (например, рифампицин, рифабутин, рифапентин, барбитураты, карбамазепин, фенитоин, зверобой) ((см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ).
  • Сообщите пациентам, что RANEXA не следует использовать у пациентов с циррозом печени ((см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Использование в конкретных группах населения ).

Умеренные ингибиторы CYP3A, ингибиторы P-gp, продукты грейпфрута

  • Консультировать пациентов информировать своего врача, если они получают лекарства, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A (например, дилтиазем, верапамил, эритромицин) (см. НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ).
  • Консультировать пациентов информировать своего врача, если они получают лекарства, которые являются ингибиторами P-gp (например, циклоспорин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).
  • Консультировать пациентов, чтобы ограничить грейпфрутовый сок или продукты грейпфрута при приеме RANEXA (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ).

Интервальное удлинение QT

  • Сообщите пациентам, что RANEXA может производить изменения в ЭКГ (продление интервала QTc) (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).
  • Посоветуйте пациентам информировать своего врача о любой личной или семейной истории пролонгации QTc, врожденном длительном синдроме QT или если они получают препараты, которые продлевают интервал QTc, такой как класс Ia (например, хинидин) или класс III (например, дофетилид, соталол, амиодарон) антиаритмические средства, эритромицин и некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, зипразидон) (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Использование у пациентов с почечной недостаточностью

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью могут подвергаться риску почечной недостаточности, а на RANEXA. Консультировать пациентов информировать своего врача, если они имеют нарушения функции почек до или во время приема RANEXA (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Головокружение, обморок

  • Сообщите пациентам, что RANEXA может вызвать головокружение и головокружение. Пациенты должны знать, как они реагируют на RANEXA, прежде чем они будут управлять автомобилем или машиной, или заниматься деятельностью, требующей умственной активности или координации (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).
  • Консультировать пациентов, чтобы связаться с их врачом, если они испытывают обмороки заклинания при принятии RANEXA.

администрация

  • Попросите пациентов проглотить таблетки RANEXA целиком, с или без еды, а не раздавить, сломать или жевать таблетки. Сообщите пациентам, что если доза пропущена, принять обычную дозу в следующее запланированное время. Следующая доза не должна быть удвоена. Информируйте пациентов, что дозы RANEXA, превышающие 1000 мг два раза в день, не должны использоваться (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).
  • Консультировать пациентов информировать своего врача о любых других препаратах, принимаемых одновременно с RANEXA, включая внебиржевые лекарства.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Ranolazine испытывал отрицательный эффект на генотоксический потенциал в следующих анализах: анализ бактериальной мутации Ames, анализ Saccharomyces для митотического преобразования генов, анализ хромосомных аберраций в клетках яичника китайского хомячка (CHO), анализ мутации млекопитающих CHO / HGPRT и микронуклеум мыши и крысиного костного мозга анализы.

Не было доказательств канцерогенного потенциала у мышей или крыс. Самые высокие пероральные дозы, используемые в исследованиях канцерогенности, составляли 150 мг / кг / день в течение 21 месяца у крыс (900 мг / м² / день) и 50 мг / кг / день в течение 24 месяцев у мышей (150 мг / м² / день). Эти максимально допустимые дозы составляют 0, 8 и 0, 1 раза, соответственно, ежедневную максимальную рекомендуемую дозу человека (MRHD) 2000 мг на основе площади поверхности. В опубликованном исследовании сообщается, что ранолазин способствовал образованию опухолей и прогрессированию до злокачественности, когда их давали трансгенным мышам APC (мин / +) в дозе 30 мг / кг два раза в день (см. СПРАВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ ). Клиническая значимость этого открытия неясна.

У самцов и самцов крыс пероральное введение ранолазина, которое произвело экспозицию (AUC) приблизительно в 3 раза или в 5 раз выше, чем MRHD, не влияло на фертильность.

Использование в конкретных группах населения

беременность

Резюме риска

Нет доступных данных о применении RANEXA у беременных женщин, чтобы информировать о любых связанных с наркотиками рисках. Исследования у крыс и кроликов не показали доказательств вреда плода при экспозиции в 4 раза максимальной рекомендуемой дозе человека (MRHD) (см. Данные ).

В общей популяции в США оценочный фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидыш клинически признанных беременностей составляют 2-4% и 15-20% соответственно.

Данные

Данные о животных

Исследования эмбриофетальной токсичности проводились у крыс и кроликов, устно вводимых ранолазином во время органогенеза. У крыс снижение веса плода и снижение окостенения наблюдалось при дозах (что соответствовало 4-кратным AUC для MRHD), которые приводили к потере массы матерей. Никаких неблагоприятных эффектов на плод не наблюдалось ни у одного из видов, подвергшихся воздействию (AUC), до ранолазина при экспозициях (AUC), равных MRHD.

Кормление грудью

Резюме риска

Данных о наличии ранолазина в материнском молоке нет, о влиянии на грудного вскармливания или о влиянии на производство молока. Тем не менее, ранолазин присутствует в молоке крысы (см. Использование в конкретных группах населения ). Следует учитывать преимущества, связанные с развитием и здоровьем грудного вскармливания, наряду с клинической необходимостью матери для RANEXA и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для грудного ребенка из RANEXA или из основного материнского состояния.

Взрослым самкам крыс вводили ранолазин перорально с 6-го дня беременности через послеродовой день 20. Никаких неблагоприятных эффектов на развитие, поведение или параметры размножения щенка не наблюдалось при уровне дозировки по материнской линии 60 мг / кг / день (равном MHRD на основе AUC ). При дозах, токсичных для матери, у самцов и щенков выражалась повышенная смертность и снижение массы тела, а самки-щенки проявляли повышенную двигательную активность. Щенки потенциально подвергались воздействию небольшого количества ранолазина через материнское молоко.

Детская использования

Безопасность и эффективность не были установлены в педиатрических больных.

Гериатрические использования

Из пациентов с хронической стенокардией, получавших RANEXA в контролируемых исследованиях, 496 (48%) были в возрасте старше 65 лет, а 114 (11%) были старше 75 лет. Никаких общих различий в эффективности не наблюдалось между пациентами старшего и младшего возраста. Не было никаких различий в безопасности для пациентов ≥ 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами, но у пациентов в возрасте старше 75 лет у RANEXA по сравнению с плацебо была более высокая частота побочных эффектов, серьезных побочных эффектов и прекращение приема лекарств из-за неблагоприятных событий. В общем, выбор дозы для пожилого пациента обычно должен начинаться с нижнего предела диапазона дозирования, что отражает большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующей болезни или другой лекарственной терапии.

Использование у пациентов с печеночной недостаточностью

RANEXA противопоказан пациентам с циррозом печени. При исследовании пациентов с циррозом Cmax ранолазина был увеличен на 30% у пациентов с циррозом с мягким (Child-Pugh Class A) печеночной недостаточностью, но увеличился на 80% у пациентов с циррозом с умеренной (Child-Pugh Class B) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентов без печеночной недостаточности. Это увеличение было недостаточным для учета 3-кратного увеличения пролонгации QT у пациентов с циррозом с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Использование у пациентов с почечной недостаточностью

Фармакокинетическое исследование RANEXA у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL <30 мл / мин) прекращалось, когда у 2 из 4 пациентов развилась острая почечная недостаточность после приема RANEXA 500 мг два раза в день в течение 5 дней (исходная фаза), а затем 1000 мг два раза в день (1 доза у одного субъекта и 11 доз в другой). Увеличение содержания креатинина, BUN и калия наблюдалось у 3 пациентов в течение 500 мг свинцовой фазы. Один предмет требовал гемодиализа, в то время как другие 2 субъекта улучшались при прекращении приема препарата (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ). Мониторинг функции почек периодически у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Прекратите RANEXA, если развивается острая почечная недостаточность.

В отдельном исследовании Cmax было увеличено между 40% и 50% у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами без почечной недостаточности, что свидетельствует о аналогичном увеличении воздействия у пациентов с почечной недостаточностью независимо от степени ухудшения, Фармакокинетика ранолазина не была оценена у пациентов на диализе.

Использование у пациентов с сердечной недостаточностью

Сердечная недостаточность (класс I-IV по NYHA) не оказывала существенного влияния на фармакокинетику ранолазина. RANEXA оказывает минимальное влияние на сердечный ритм и артериальное давление у пациентов с ангиной и сердечной недостаточностью. Коррекция дозы RANEXA не требуется у пациентов с сердечной недостаточностью.

Использование у пациентов с сахарным диабетом

Фармакокинетическая оценка популяции пациентов с стенокардией и здоровыми субъектами не показала влияния диабета на фармакокинетику ранолазина. У пациентов с диабетом не требуется корректировка дозы.

RANEXA производит небольшое снижение HbA1c у пациентов с диабетом, клиническое значение которых неизвестно. RANEXA не следует рассматривать как лечение диабета.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Высокие пероральные дозы ранолазина производят дозозависимое увеличение головокружения, тошноты и рвоты. Высокое внутривенное воздействие также вызывает диплопию, парестезию, спутанность сознания и обмороки. В дополнение к общим вспомогательным мерам непрерывный мониторинг ЭКГ может быть оправдан в случае передозировки. Сообщалось о сильном тремоте, нестационарной походке / несогласованности, дисфазии и галлюцинациях в случаях передозировки с помощью RANEXA.

Так как ранолазин составляет около 62%, связанный с белками плазмы, гемодиализ вряд ли будет эффективен при очистке ранолазина.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

RANEXA противопоказан пациентам:

  • Принимая сильные ингибиторы CYP3A (см. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ )
  • Принимая индукторы CYP3A (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ )
  • При циррозе печени (см. Использование в конкретных группах населения )

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Механизм действия антиангинальных эффектов ранолазина не определен. Ранолазин обладает анти-ишемическим и антиангинальным эффектом, который не зависит от снижения сердечного ритма или артериального давления. Он не влияет на продукт давления, измеряющий активность миокарда, при максимальных физических нагрузках. Ranolazine на терапевтических уровнях может ингибировать сердечный поздний ток натрия (INa). Однако связь этого ингибирования с ангинамическими симптомами является неопределенной.

Эффект удлинения Qonal раназина на поверхности электрокардиограммы является результатом ингибирования IKr, который продлевает потенциал действия желудочка.

фармакодинамика

Гемодинамические эффекты

Пациенты с хронической стенокардией, получавшие RANEXA в контролируемых клинических исследованиях, имели минимальные изменения средней частоты сердечных сокращений (<2 уд / мин) и систолического артериального давления (<3 мм рт. Ст.). Аналогичные результаты наблюдались в подгруппах пациентов с CHF NYHA класса I или II, диабетом или реактивной болезнью дыхательных путей и у пожилых пациентов.

Электрокардиографические эффекты

Возрастание дозы и концентрации в плазме в интервале QTc (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ), уменьшение амплитуды T-волны и, в некоторых случаях, трещины T-волн наблюдались у пациентов, получавших RANEXA. Считается, что эти эффекты вызваны ранолазином, а не его метаболитами. Соотношение между изменениями концентрации QTc и ranolazine в плазме линейно, с наклоном около 2, 6 мс / 1000 нг / мл, через экспозиции, соответствующие дозам, в несколько раз превышающим максимальную рекомендуемую дозу 1000 мг два раза в день. Переменные уровни в крови, достигаемые после того, как заданная доза ранолазина дает широкий диапазон эффектов на QTc. При Tmax после повторного дозирования 1000 мг два раза в день среднее изменение QTc составляет около 6 мсек, но в 5% населения с самыми высокими концентрациями в плазме продление QTc составляет не менее 15 мсек. У пациентов с циррозом с легкой или умеренной печеночной недостаточностью связь между уровнем ринолазина в плазме и QTc намного выше (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ).

Возраст, вес, пол, раса, сердечный ритм, застойная сердечная недостаточность, диабет и почечная недостаточность не изменяли наклон отношения концентрации QON к концентрации Ranolazine.

Никаких проаритмических эффектов не наблюдалось на 7-дневных регистрах Холтера у пациентов с острым коронарным синдромом 3162 у пациентов с RANEXA. У пациентов, получавших RANEXA (80%) по сравнению с плацебо (87%), отмечалось значительно меньшее количество аритмий (желудочковая тахикардия, брадикардия, суправентрикулярная тахикардия и новая фибрилляция предсердий), в том числе желудочковая тахикардия ≥ 3 удара (52% против 61% ). Однако это различие в аритмии не привело к снижению смертности, сокращению аритмии или спариванию симптомов аритмии.

Фармакокинетика

Ранолазин интенсивно метаболизируется в кишечнике и печени, и его поглощение сильно варьируется. Например, при дозе 1000 мг два раза в день средний установившийся Cmax составлял 2600 нг / мл с 95% доверительными пределами 400 и 6100 нг / мл. Фармакокинетика (+) R- и (-) S-энантиомеров ранолазина сходна у здоровых добровольцев. Очевидный конечный период полураспада ранолазина составляет 7 часов. Стабильное состояние обычно достигается в течение 3 дней с двухдневным дозированием с помощью RANEXA. При установившемся состоянии в диапазоне доз 500-1000 мг два раза в день, Cmax и AUC0-τ увеличиваются чуть более чем пропорционально дозе в 2, 2 и 2, 4 раза соответственно. При дозировке два раза в день соотношение корыто: пиковое отношение концентрации ранолазина в плазме составляет от 0, 3 до 0, 6. Фармакокинетика ранолазина не зависит от возраста, пола или пищи.

Поглощение и распределение

После перорального введения RANEXA пиковые концентрации ранолазина в плазме достигаются между 2 и 5 часами. После перорального введения 14C-ранолазина в качестве раствора 73% дозы системно доступно в виде ранолазина или метаболитов. Биодоступность ранолазина из таблеток RANEXA по сравнению с таковой из раствора ранолазина составляет 76%. Поскольку ранолазин является субстратом P-gp, ингибиторы P-gp могут увеличить поглощение ранолазина.

Еда (высокожирный завтрак) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC ранолазина. Поэтому RANEXA можно принимать без учета блюд. В диапазоне концентраций от 0, 25 до 10 мкг / мл ранолазин составляет приблизительно 62%, связанный с белками плазмы человека.

Метаболизм и экскреция

Ранолазин метаболизируется в основном CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. После однократной пероральной дозы раствора ранолазина примерно 75% дозы выводится с мочой и 25% в фекалиях. Ранолазин быстро и интенсивно метаболизируется в печени и в кишечнике; менее 5% выводится без изменений в моче и фекалиях. Фармакологическая активность метаболитов не была хорошо охарактеризована. После дозирования в установившемся режиме с 500 мг до 1500 мг два раза в день, четыре наиболее распространенных метаболита в плазме имеют значения АУК в пределах от 5 до 33% от уровня ранолазина и показывают кажущиеся периоды полураспада в пределах от 6 до 22 часов.

Наркотиков взаимодействий

Влияние других лекарств на ранолазин

Данные in vitro показывают, что ранолазин является субстратом CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Ранолазин также является субстратом P-гликопротеина.

Сильные ингибиторы CYP3A

Уровни плазмы ранолазина с RANEXA 1000 мг два раза в день увеличиваются на 220% при одновременном введении с кетоконазолом 200 мг два раза в день (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ).

Умеренные ингибиторы CYP3A

Уровни платины в ранолазине с RANEXA 1000 мг два раза в день увеличиваются на 50-130% соответственно дилтиаземом от 180 до 360 мг. Уровни платины в ранолазине с RANEXA 750 мг два раза в день увеличиваются на 100% верапамилом по 120 мг три раза в день (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

Слабые ингибиторы CYP3A

Слабые ингибиторы CYP3A-симвастатина (20 мг один раз в день) и циметидин (400 мг три раза в день) не увеличивают воздействие ранолазина у здоровых добровольцев.

Индукторы CYP3A

Рифампин 600 мг один раз в день снижает концентрацию ранолазина в плазме (1000 мг два раза в день) примерно на 95% (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ).

Ингибиторы CYP2D6

Пароксетин 20 мг один раз в день увеличивал концентрации ранолазина на 20% у здоровых добровольцев, получавших RANEXA 1000 мг два раза в день. Коррекция дозы RANEXA не требуется у пациентов, получавших ингибиторы CYP2D6.

дигоксин

Плазменные концентрации ранолазина существенно не изменяются сопутствующим дигоксином при 0, 125 мг один раз в день.

Влияние ранолазина на другие наркотики

Ранолазин in vitro и его O-деметилированный метаболит являются слабыми ингибиторами CYP3A и умеренными ингибиторами CYP2D6 и P-gp. in vitro ранолазин является ингибитором OCT2.

Субстраты CYP3A

Уровни симвастатина в плазме, субстрат CYP3A и его активный метаболит увеличены на 100% у здоровых добровольцев, получающих 80 мг один раз в день и RANEXA 1000 мг два раза в день (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ). Среднее воздействие аторвастатина (80 мг в день) увеличивается на 40% после совместного введения с RANEXA (1000 мг два раза в день) у здоровых добровольцев. Однако у одного субъекта воздействие аторвастатина и метаболитов было увеличено на ~ 400% в присутствии RANEXA.

дилтиазем

Фармакокинетика дилтиазема не влияет на ранолазин у здоровых добровольцев, получающих дилтиазем 60 мг три раза в день и RANEXA 1000 мг два раза в день.

Подложки P-gp

Ранолазин увеличивает концентрацию дигоксина на 50% у здоровых добровольцев, получающих RANEXA 1000 мг два раза в день и 0, 425 мг дигоксина один раз в день (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

Субстраты CYP2D6

RANEXA 750 мг два раза в день увеличивает концентрацию в плазме одной дозы немедленного высвобождения метопролола (100 мг), субстрата CYP2D6, на 80% у обширных метаболизаторов CYP2D6 без необходимости корректировки дозы метопролола. В обширных метаболизаторах декстрометорфана, субстрате CYP2D6, ранолазин частично ингибирует образование основного метаболита декстрорафана.

Основы OCT2

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа воздействие метформина увеличивается на 40% и 80% после введения ранолазина 500 мг два раза в день и 1000 мг два раза в день соответственно. При совместном применении с RANEXA 1000 мг два раза в день не превышайте дозы метформина 1700 мг / сут (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

Клинические исследования

Хроническая стабильная стенокардия

CARISA (Комбинированная оценка ранолазина в стабильной стенокардии) была проведена у 823 пациентов с хронической стенокардией, рандомизированных для получения 12 недель лечения дважды в день RANEXA 750 мг, 1000 мг или плацебо, которые также продолжали ежедневные дозы атенолола 50 мг, амлодипин 5 мг или дилтиазем CD 180 мг. Сублингвальные нитраты использовались в этом исследовании по мере необходимости.

В этом испытании статистически значимое (p <0, 05) увеличивается в модифицированной продолжительности тренировки беговой дорожки Брюса, а время для ангины наблюдалось для каждой дозы RANEXA по сравнению с плацебо в обоих проходах (через 12 часов после дозирования) и пике (через 4 часа после введения дозы) уровни в плазме, с минимальным воздействием на кровяное давление и сердечный ритм. Изменения в сравнении с плацебо в параметрах упражнений представлены в таблице 1. Результаты тренировки беговой дорожки показали, что увеличение дозы на 1000 мг не увеличилось, по сравнению с дозой 750 мг.

Таблица 1: Результаты беговой дорожки (CARISA)

Изучение Среднее различие от Placebo (сек)
CARISA
(N = 791)
RANEXA Дважды суточная доза750 мг1000 мг
Продолжительность тренировки
Впадина24 a24 a
Вершина горы34 b26 a
Время для стенокардии
Впадина30 a26 a
Вершина горы38 b38 b
Время до 1 мм Депрессия сегмента ST
Впадина2021
Вершина горы41 b35 b
p-значение ≤ 0, 05 b p-значение ≤ 0, 005

Эффекты RANEXA на частоту стенокардии и использование нитроглицерина показаны в таблице 2.

Таблица 2: частота стенокардии и использование нитроглицерина (CARISA)

PlaceboRANEXA 750 мг aRANEXA 1000 мг a
Частота стенокардии (атаки / неделя)N258272261
Имею в виду3, 32.52, 1
P-значение против плацебо-0, 006<0, 001
Использование нитроглицерина (дозы / неделя)N252262244
Имею в виду3, 12, 11, 8
P-значение против плацебо-0, 016<0, 001
Два раза в день

Толерантность к RANEXA не развивалась после 12 недель терапии. Увеличение отскока в стенокардии, измеряемое продолжительностью тренировки, не наблюдалось после резкого прекращения RANEXA.

RANEXA оценивали у пациентов с хронической стенокардией, которые оставались симптоматичными, несмотря на лечение максимальной дозой антиангинального агента. В исследовании ERICA (эффективность ранолазина при хронической ангине) 565 пациентов были рандомизированы для получения начальной дозы RANEXA 500 мг два раза в день или плацебо в течение 1 недели, после чего 6 недель лечения с помощью RANEXA 1000 мг два раза в день или плацебо в дополнение к одновременному лечению амлодипином 10 мг один раз в день. Кроме того, 45% исследуемой популяции также получали нитраты длительного действия. Подъязычные нитраты использовались по мере необходимости для лечения эпизодов стенокардии. Результаты показаны в таблице 3. Статистически значимое снижение частоты стенокардии (p = 0, 028) и использование нитроглицерина (p = 0, 014) наблюдалось у RANEXA по сравнению с плацебо. Эти эффекты лечения были устойчивыми по возрасту и использованию нитратов длительного действия.

Таблица 3: частота стенокардии и использование нитроглицерина (ERICA)

PlaceboRANEXA a
Частота стенокардии (атаки / неделя)N281277
Имею в виду4, 33, 3
медиана2, 42, 2
Использование нитроглицерина (дозы / неделя)N281277
Имею в виду3, 62, 7
медиана1, 71, 3
1000 мг два раза в день

Пол

Эффекты на частоту стенокардии и переносимость проявлений были значительно меньше у женщин, чем у мужчин. В CARISA улучшение теста на толерантность к физической нагрузке (ЭТТ) у женщин составляло около 33% от того, что у мужчин на уровне дозы 1000 мг два раза в день. В ERICA, где первичной конечной точкой была частота атаки стенокардии, среднее снижение еженедельных приступов стенокардии составляло 0, 3 для женщин и 1, 3 для мужчин.

раса

Недостаточное количество некавказских пациентов позволяло анализировать эффективность или безопасность расовой подгруппы.

Отсутствие преимущества при остром коронарном синдроме

В большом (n = 6560) плацебо-контролируемом исследовании (MERLIN-TIMI 36) у пациентов с острым коронарным синдромом не было доказано, что результаты были оценены. Тем не менее, исследование несколько обнадеживает в отношении проаритмических рисков, поскольку желудочковые аритмии были менее распространены на ранолазине (см. Фармакодинамику ), и не было никакой разницы между RANEXA и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (относительный риск ranolazine: плацебо 0, 99 с верхний предел доверия 95% 1, 22).

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

RANEXA®
(rah NEX ах)
(ранолазин) Продлен релиз таблетки

Дозирование Сильные стороны: таблетки по 500 мг 1000 мг таблетки

Прочтите эту информацию о пациенте, прежде чем начинать прием RANEXA и каждый раз, когда вы получаете пополнение. Там может быть новая информация. Эта информация не заменяет разговор с врачом о состоянии вашего здоровья или лечении.

Что такое RANEXA?

RANEXA - лекарство от рецепта, используемое для лечения ангины, которая продолжает возвращаться (хроническая стенокардия).

RANEXA может использоваться с другими лекарствами, которые используются для решения проблем с сердцем и контроля артериального давления.

Неизвестно, является ли RANEXA безопасным и эффективным для детей.

Кто не должен принимать RANEXA?

Не принимайте RANEXA, если:

  • вы принимаете любые из следующих лекарств:
    • для грибковой инфекции: кетоконазол (Низорал®), итраконазол (Sporanox®, OnmelTM)
    • для инфекции: кларитромицин (Biaxin®)
    • для депрессии: нефазодон
    • для ВИЧ: нелфинавир (Viracept®), ритонавир (Norvir®), лопинавир и ритонавир (Kaletra®), индинавир (Crixivan®), саквинавир (Invirase®)
    • для туберкулеза (ТБ): рифампин (Рифадин®), рифабутин (Mycobutin®), рифапентин (Priftin®)
    • для судорог: фенобарбитал, фенитоин (Phenytek®, Dilantin®, Dilantin-125®), карбамазепин (Tegretol®)
    • Зверобой (Hypericum perforatum)
  • у вас есть рубцевание (цирроз) вашей печени

Что я должен сказать своему доктору, прежде чем принимать RANEXA?

Прежде чем принимать RANEXA, сообщите врачу, если вы:

  • имеют или имеют семейную историю проблемы с сердцем, называемой «удлинение QT» или «длинный синдром QT».
  • имеют проблемы с печенью.
  • имеют проблемы с почками.
  • беременны или планируют забеременеть. Неизвестно, причинит ли RANEXA вред вашему нерожденному ребенку.
  • кормят грудью или планируют кормить грудью. Неизвестно, переходит ли RANEXA в ваше грудное молоко. Вы и ваш врач должны решить, будете ли вы кормить грудью.

Расскажите своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете, включая все лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, витамины и растительные добавки. RANEXA может повлиять на работу других лекарств, а другие лекарства могут повлиять на работу RANEXA.

Расскажите своему врачу, если вы принимаете лекарства:

  • для твоего сердца
  • для холестерина
  • для диабета
  • для инфекции
  • для грибка
  • для пересадки
  • для тошноты и рвоты из-за лечения рака
  • для умственных проблем

Знай лекарства, которые ты принимаешь. Держите список их, чтобы показать своего врача или фармацевта, когда вы получаете новое лекарство.

Как мне взять RANEXA?

  • Возьмите RANEXA точно так же, как говорит ваш врач.
  • Ваш врач расскажет вам, сколько RANEXA взять и когда его взять.
  • Не изменяйте свою дозу, если ваш врач не говорит вам об этом.
  • Сообщите своему врачу, если у вас все еще есть симптомы стенокардии после запуска RANEXA.
  • Возьмите RANEXA через рот, с или без пищи.
  • Проглатывайте таблетки RANEXA целиком. Не раздавливайте, не ломайте и не жуйте таблетки RANEXA перед глотанием.
  • Если вы пропустите дозы RANEXA, ждите, чтобы принять следующую дозу RANEXA в свое обычное время. Не восполняйте пропущенную дозу. Не принимайте более 1 дозы за раз.
  • Если вы берете слишком много RANEXA, позвоните своему врачу или сразу же отправитесь в ближайший отдел неотложной помощи.

Чего следует избегать при принятии RANEXA?

  • Грейпфрут и грейпфрутовый сок. Ограничьте продукты, в которых есть грейпфрут. Они могут привести к увеличению уровня RANEXA в крови.
  • RANEXA может вызвать головокружение, легкомысленность или обморок. Если у вас есть эти симптомы, не водите машину, не используйте машину или не делайте все, что вам нужно, чтобы быть настороже.

Каковы возможные побочные эффекты RANEXA?

RANEXA может вызвать серьезные побочные эффекты, в том числе:

  • изменения в электрической активности вашего сердца, называемые продлением QT. Ваш врач может проверить электрическую активность вашего сердца с помощью ЭКГ. Tell your doctor right away if you feel faint, lightheaded, or feel your heart beating irregularly or fast while taking RANEXA. These may be symptoms related to QT prolongation.
  • kidney failure in people who already have severe kidney problems. Your doctor may need to do tests to check how your kidneys are working.

The most common side effects of RANEXA include:

  • головокружение
  • Головная боль
  • запор
  • тошнота

Tell your doctor if you have any side effect that bothers you or does not go away.

These are not all the possible side effects of RANEXA. For more information, ask your doctor or pharmacist.

Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах FDA на уровне 1-800-FDA-1088.

How should I store RANEXA?

Store RANEXA tablets at room temperature between 59° to 86°F (15° to 30°C).

Keep RANEXA and all medicines out of the reach of children.

General information about RANEXA.

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in the Patient Information. Do not use RANEXA for a condition for which it was not prescribed. Do not give RANEXA to other people, even if they have the same condition you have. Это может нанести им вред.

The Patient Information summarizes the most important information about RANEXA. If you would like more information, talk with your doctor. You can ask your pharmacist or doctor for information about RANEXA that is written for health professionals.

For more information, go to www.ranexa.com or call Gilead Sciences, Inc. at 1-800-445-3235.

What is chronic angina?

Chronic angina means pain or discomfort in the chest, jaw, shoulder, back, or arm that keeps coming back. There are other possible signs and symptoms of angina including shortness of breath. Angina usually comes on when you are active or under stress. Chronic angina is a symptom of a heart problem called coronary heart disease (CHD), also known as coronary artery disease (CAD). When you have CHD, the blood vessels in your heart become stiff and narrow. Oxygen-rich blood cannot reach your heart muscle easily. Angina comes on when too little oxygen reaches your heart muscle.

What are the ingredients in RANEXA?

Active ingredient: ranolazine

Inactive ingredients:

500 mg tablet: carnauba wax, hypromellose, magnesium stearate, methacrylic acid copolymer (Type C), microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, sodium hydroxide, titanium dioxide, polyvinyl alcohol, talc, Iron Oxide Yellow, and Iron Oxide Red.

1000 mg tablet: carnauba wax, hypromellose, magnesium stearate, methacrylic acid copolymer (Type C), microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, sodium hydroxide, titanium dioxide, lactose monohydrate, triacetin, and Iron Oxide Yellow.

Популярные категории