Radicava

Anonim

RADICAVA
(edaravone) Для инъекций

ОПИСАНИЕ

Активным ингредиентом в RADICAVA является эдаравон, который является членом замещенного класса 2-пиразолин-5-он. Химическое название эдаравона представляет собой (3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-он). Молекулярная формула составляет C 10 H 10 N 2 O, а молекулярная масса составляет 174, 20.

Химическая структура:

Эдаравон представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 129, 7 ° С. Он свободно растворим в уксусной кислоте, метаноле или этаноле и слабо растворим в воде или диэтиловом эфире.

Радикава-инъекция представляет собой прозрачную бесцветную жидкость, поставляемую в виде стерильного раствора.

Инъекция RADICAVA поставляется для внутривенной инфузии в полипропиленовый мешок, содержащий 30 мг эдаравона в 100 мл изотонического, стерильного водного раствора, который дополнительно обернут вторичной упаковкой из поливинилового спирта (PVA). В обернутой упаковке также содержится абсорбент кислорода и индикатор кислорода для минимизации окисления. Каждый мешок содержит следующие неактивные ингредиенты: гидрат гидрохлорида L-цистеина (10 мг), бисульфит натрия (20 мг). Добавляют хлорид натрия для изотоничности, а фосфорную кислоту и гидроксид натрия добавляют для доведения рН до 4.

ПОКАЗАНИЯ

RADICAVA показан для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS).

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Информация о дозировке

Рекомендуемая дозировка RADICAVA представляет собой внутривенную инфузию 60 мг, вводимую в течение 60-минутного периода в соответствии со следующим графиком:

  • Начальный цикл лечения с ежедневной дозировкой в ​​течение 14 дней с последующим 14-дневным периодом без наркотиков
  • Последующие циклы лечения с ежедневной дозировкой в ​​течение 10 дней из 14-дневных периодов, за которыми следуют 14-дневные периоды без наркотиков.

Информация о подготовке и администрировании

RADICAVA предназначен только для внутривенной инфузии.

подготовка

Не используйте, если индикатор кислорода покраснел или фиолетовый, прежде чем открывать упаковку (см. КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ ). Как только пакет обертки будет открыт, используйте его в течение 24 часов (см. Раздел «Хранение и обработка» ).

Парентеральные лекарственные препараты следует проверять визуально для твердых частиц и обесцвечивания перед введением, когда разрешается раствор и контейнер.

администрация

Администрируйте каждые 60 мг дозы RADICAVA инъекции в виде двух последовательных 30 мг внутривенных инфузионных мешков в течение 60 минут (скорость инфузии приблизительно 1 мг в минуту (3, 33 мл в минуту)).

Немедленно прекратите вливание при первом наблюдении любых признаков или симптомов, соответствующих реакции гиперчувствительности (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Другие лекарства не следует вводить в инфузионный мешок или смешивать с RADICAVA.

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

Лекарственные формы и сильные стороны

RADICAVA поставляется для внутривенного вливания в однодозовый полипропиленовый мешок, содержащий 30 мг эдаравона в 100 мл прозрачного бесцветного водного раствора.

Хранение и обработка

Инъекция RADICAVA поставляется в виде прозрачного бесцветного стерильного раствора 30 мг / 100 мл (0, 3 мг / мл) для внутривенной инфузии в однодозовых полипропиленовых мешках, каждая из которых обернута вторичной упаковкой из поливинилового спирта (PVA), содержащей индикатор абсорбента кислорода и кислорода, который должен быть розовым, чтобы отражать соответствующие уровни кислорода (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ, ХРАНЕНИЕ И ОБРАБОТКА ). Они поставляются в коробках, как указано ниже.

NDC 70510-2171-1 30 мг / 100 мл (0, 3 мг / мл) однодозовый мешок
NDC 70510-2171-2 2 пакета в коробке

Хранить при температуре до 25 ° C (77 ° F). Экскурсии разрешены от 15 ° C до 30 ° C (от 59 ° F до 86 ° F) (см. USP Controlled Room Temperature). Защитите от света. Хранить в обернутой упаковке для защиты от деградации кислорода до времени использования. Индикатор кислорода станет синим или фиолетовым, если кислород превысит допустимые уровни. Как только пакет оболочки будет открыт, используйте его в течение 24 часов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Следующие серьезные побочные реакции описаны в других местах маркировки:

$config[ads_text5] not found
  • Реакции гиперчувствительности (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Сульфитные аллергические реакции (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарата, не могут быть напрямую сопоставлены с показателями клинических испытаний другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях 184 пациентам с БАС вводили RADICAVA 60 мг в циклы лечения в течение 6 месяцев. Население состояло из японских пациентов, средний возраст которых составлял 60 лет (от 29 до 75 лет) и составлял 59% мужчин. Большинство (93%) этих пациентов жили независимо во время скрининга.

Наиболее распространенные побочные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований

В таблице 1 перечислены побочные реакции, которые наблюдались у ≥2% пациентов в группе, получавшей RADICAVA, и которые наблюдались как минимум на 2% чаще, чем в группе, получавшей плацебо, в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях ALS. Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у 10% пациентов, получавших лечение RADICAVA, были ушиб, нарушение походки и головная боль.

Таблица 1: Побочные реакции от объединенных плацебо-контролируемых исследований а, которые наблюдались у ≥ 2% пациентов, получавших лечение RADICAVA, и ≥ 2% чаще, чем у пациентов с плацебо

Неблагоприятные реакцииРАДИКАВА b
(N = 184)
%
Placebo
(N = 184)
%
контузия159
Нарушение походки139
Головная боль106
Дерматит85
Экзема74
Дыхательная недостаточность, респираторное расстройство, гипоксия64
Глюкозурия42
Инфекция тинеи42
Объединенные плацебо-контролируемые исследования включают два дополнительных исследования с 231 дополнительными пациентами, все из которых используют тот же режим лечения (см. Клинические исследования ).

$config[ads_text6] not found

Опыт работы в Postmarketing

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования после приема RADICAVA за пределами Соединенных Штатов. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственного средства.

Кожные и подкожные расстройства тканей

Реакции гиперчувствительности и анафилаксия .

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

Нет информации

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть раздела «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»

Меры предосторожности

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (покраснение, волдыри и мультиформная эритема) и случаи анафилаксии (крапивница, пониженное кровяное давление и одышка) в спонтанных сообщениях postmarketing с RADICAVA.

Пациентам следует тщательно контролировать реакцию гиперчувствительности. Если возникают реакции гиперчувствительности, прекратите действие RADICAVA, лечите по стандарту ухода и контролируйте до тех пор, пока условие не будет устранено (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ).

Сульфитные аллергические реакции

RADICAVA содержит бисульфит натрия, сульфит, который может вызывать аллергические реакции типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые астматические эпизоды у восприимчивых людей. Общая распространенность чувствительности сульфита в общей популяции неизвестна. Чувствительность сульфида встречается чаще у астматических людей.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациентам прочитать маркировку пациента, одобренную FDA ( ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ ).

Реакции гиперчувствительности

Консультировать пациентов искать немедленную медицинскую помощь, если они испытывают признаки или симптомы реакции гиперчувствительности (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Сульфитные аллергические реакции

Консультировать пациентов о возможности сульфитной чувствительности. Сообщите пациентам, что RADICAVA содержит бисульфит натрия, который может вызывать аллергические реакции типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые астматические эпизоды, и обратиться за медицинской помощью, если они испытывают эти симптомы или симптомы (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Беременность и грудное вскармливание

Консультировать пациентов, чтобы уведомить своего поставщика медицинских услуг, если они забеременеть или намерены забеременеть во время терапии RADICAVA (см. Использование в конкретных группах населения ).

Консультировать пациентов, чтобы уведомить своего поставщика медицинских услуг, если они намерены кормить грудью или грудного вскармливания младенца (см. Использование в конкретных группах населения ).

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

канцерогенез

Канцерогенный потенциал эдаравона не был оценен адекватно.

мутагенеза

Эдаравон был отрицательным в in vitro (бактериальная обратная мутация и хромосомная аберрация легких хомячка у китайцев) и in vivo (мышиный микроядер).

Обесценение плодородия

Внутривенное введение эдаравона (0, 3, 20 или 200 мг / кг) до и после спаривания у мужчин и женщин и продолжение у женщин до 7-го дня беременности не влияло на фертильность; однако при самой высокой проверенной дозе наблюдалось нарушение цикла эструса и спаривания. Никаких эффектов на репродуктивную функцию не наблюдалось в более низких дозах, которые до 3 раз больше РГД 60 мг, на площади поверхности тела (мг / м 2 ).

Использование в конкретных группах населения

беременность

Резюме риска

Не существует адекватных данных о риске развития, связанном с использованием RADICAVA у беременных женщин. В исследованиях на животных введение edaravone беременным крысам и кроликам приводило к неблагоприятным эффектам развития (увеличение смертности, снижение роста, замедленного полового развития и измененного поведения) в клинически значимых дозах. Большинство из этих эффектов наблюдалось при дозах, которые также были связаны с токсичностью у матери ( см. «Данные о животных» ).

В общей популяции в США оценочный фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно. Фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидыша у пациентов с БАС неизвестен.

Данные

Данные о животных

У крыс внутривенное введение эдаравона (0, 3, 30 или 300 мг / кг / день) в течение всего периода органогенеза приводило к снижению веса плода во всех дозах. В дамбах, разрешенных доставлять естественным путем, вес потомства снижался при максимальной проверенной дозе. Материнская токсичность также наблюдалась при самой высокой дозе. Не было отрицательных последствий для репродуктивной функции у потомства. Не была выявлена ​​неэффективная доза для токсичности развития эмбрионального развития; низкая доза меньше рекомендуемой дозы человека 60 мг, на площади поверхности тела (мг / м 2 ).

У кроликов внутривенное введение эдаравона (0, 3, 20 или 100 мг / кг / день) в течение всего периода органогенеза приводило к смерти эмбрионов в самой высокой дозе, которая была связана с материнской токсичностью. Более высокая неэффективная доза для эмбриональной токсичности развития примерно в 6 раз превышает рекомендуемую человеческую дозу (RHD) на площади поверхности тела (мг / м 2 ).

Влияние на потомство edaravone (0, 3, 20 или 200 мг / кг / день), вводимое внутривенной инъекцией крысам из GD 17 во время лактации, оценивалось в двух исследованиях. В первом исследовании смертность потомства наблюдалась при высокой дозе, а повышенная активность наблюдалась в средних и высоких дозах. Во втором исследовании наблюдалось увеличение мертворождений, смертность потомства и отсроченное физическое развитие (вагинальное открытие) при самой высокой дозе. Функция размножения в потомстве не затрагивалась ни в одном исследовании. Материнская токсичность была очевидна в обоих исследованиях на всех, кроме самой низкой тестируемой дозы. Неэффективная доза для токсичности развития (3 мг / кг / день) меньше, чем РГД на основе мг / м 2 .

Кормление грудью

Резюме риска

Нет данных о наличии эдаравона в материнском молоке, о влиянии на грудного ребенка или о влиянии препарата на производство молока. Эдаравон и его метаболиты выделяются в молоке лактирующих крыс. Следует учитывать преимущества, связанные с развитием и здоровьем грудного вскармливания, наряду с клинической необходимостью матери для RADICAVA и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для грудного ребенка из RADICAVA или из основного материнского состояния.

Детская использования

Безопасность и эффективность RADICAVA в педиатрических больных не установлены.

Гериатрические использования

Из 184 пациентов с БАС, получивших RADICAVA в 3 плацебо-контролируемых клинических испытаниях, в общей сложности 53 пациента составляли 65 лет и старше, в том числе 2 пациента в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими пациентами и более молодыми пациентами, но нельзя исключить большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику RADICAVA не изучено. Тем не менее, почечная недостаточность, как ожидается, не окажет существенного влияния на воздействие эдаравона. Для этих пациентов не требуется корректировка дозы.

Печеночные обесценения

Влияние печеночных нарушений на фармакокинетику RADICAVA не изучалось. Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Никакая конкретная рекомендация дозирования не может быть предоставлена ​​пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Нет информации

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

RADICAVA противопоказан пациентам с историей гиперчувствительности к эдаравону или любому из неактивных ингредиентов этого продукта. Произошли реакции гиперчувствительности и анафилактические реакции (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Механизм, с помощью которого RADICAVA оказывает терапевтический эффект у пациентов с БАС, неизвестен.

Фармакокинетика

RADICAVA вводят путем внутривенного вливания. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) эдаравона достигалась к концу инфузии. Наблюдалась тенденция более пропорционального увеличению дозы в области под кривой концентрации-времени (AUC) и Cmax эдаравона. При применении с несколькими дозами эдаравон не накапливается в плазме.

распределение

Эдаравон связан с белками сыворотки человека (92%), главным образом с альбумином, без концентрации в диапазоне от 0, 1 до 50 мкмоль / л.

устранение

Средний период полувыведения эдаравона составляет 4, 5-6 часов. Период полураспада его метаболитов составляет от 2 до 2, 8 часов.

метаболизм

Эдаравон метаболизируется до сульфатного конъюгата и глюкуронидного конъюгата, которые не являются фармакологически активными. Конъюгация глюкаронида эдаравона включает в себя множественные изофосфаты дигидрата глюкуронозилтрансферазы уридина (UGT) (UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 и UGT2B17) в печени и почках. В плазме человека эдаравон в основном определяется как сульфатный конъюгат, который, как предполагается, образуется сульфотрансферазами.

экскреция

В исследованиях здорового добровольца на японском и кавказском языках эдаравон выделялся главным образом в моче в виде его конъюгата с глюкуронидом (70-90% от дозы). Приблизительно 5-10% дозы было выделено в моче как сульфатный конъюгат, и только 1% дозы или менее было выделено в моче как неизмененная форма. Исследования in vitro показывают, что сульфатный конъюгат эдаравона гидролизуется обратно к эдаравону, который затем превращается в глюкуронидный конъюгат в почках человека перед выведением в мочу.

Конкретные группы населения

Гериатрические больных

Не обнаружен возрастной эффект на фармакокинетику эдаравона (см. Использование в конкретных популяциях ).

Пациенты с почечным и печеночным обесценением

Фармакокинетические данные отсутствуют у пациентов с нарушением функции почек или печеночной недостаточностью (см. Использование в конкретных группах населения ).

Мужчины и женщины-пациенты

Генетический эффект на фармакокинетику эдаравона не обнаружен.

Расовые или этнические группы

Не было никаких существенных расовых различий в Cmax и AUC эдаравона между японскими и кавказскими субъектами.

Исследования взаимодействия с наркотиками

Фармакокинетика эдаравона, как ожидается, не будет существенно зависеть от ингибиторов ферментов CYP, UGT или крупных транспортеров.

Исследования in vitro продемонстрировали, что в клинической дозе эдаравон и его метаболиты не будут значительно ингибировать ферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 или транспортеры (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2) у людей. Ожидается, что Эдаравон и его метаболиты не индуцируют CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 на уровне клинической дозы RADICAVA.

Клинические исследования

Эффективность RADICAVA для лечения ALS была установлена ​​в 6-месячном рандомизированном, плацебоконтролированном двойном слепом исследовании, проведенном у японских пациентов с БАС, которые жили самостоятельно и отвечали следующим критериям при скрининге:

  1. Функциональность сохраняла большую часть повседневной жизни (определялась как оценка по 2 очка или лучше по каждому отдельному элементу функциональной шкалы ALS - пересмотренная (ALSFRS-R, описанная ниже))
  2. Нормальная респираторная функция (определяется как процентное предсказание значений принудительной жизненной емкости (% FVC) ≥ 80%)
  3. Определенная или вероятная ALS на основе пересмотренных критериев El Escorial
  4. Продолжительность заболевания 2 года или менее

Исследование включало 69 пациентов в группе RADICAVA и 68 в группе плацебо. Базовые характеристики были сходными между этими группами, причем более 90% пациентов в каждой группе лечились рилузолом.

RADICAVA вводили в виде внутривенной инфузии 60 мг в течение 60 минут в соответствии со следующим графиком:

  • Начальный цикл лечения с ежедневным дозированием в течение 14 дней с последующим 14-дневным периодом без наркотиков (цикл 1)
  • Последующие циклы лечения с ежедневной дозировкой в ​​течение 10 дней из 14-дневных периодов, за которыми следуют 14-дневные периоды без лекарств (Циклы 2-6).

Первичной конечной точкой эффективности было сравнение изменений между плечами лечения в общих баллах ALSFRS-R от базовой линии до недели 24. Шкала ALSFRS-R состоит из 12 вопросов, которые оценивают мелкую моторику, валовой двигатель, бульбар и функцию дыхания пациенты с БАС (речь, слюнотечение, глотание, почерк, резка пищи, одевание / гигиена, поворот в постели, ходьба, подъем по лестнице, одышка, ортопноэ и дыхательная недостаточность). Каждый предмет оценивается с 0-4, с более высокими баллами, представляющими большую функциональную способность. Снижение показателей ALSFRS-R по сравнению с исходным уровнем было значительно меньше у пациентов, получавших RADICAVA, по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3). Распределение изменений в показателях ALSFRS-R от базовой линии до 24-й недели на процентах пациентов показано на рисунке 1.

Таблица 3: Анализ изменений с базового уровня до 24-й недели в показателях ALSFRS-R

лечениеИзменение от базового LS Среднее ± SE (95% ДИ)Различия в лечении (RADICAVA - плацебо (95% ДИ))p- значение
РАДИКАВА 60 мг-5, 01 ± 0, 642, 49
(0, 99, 3, 98)
0, 0013
Placebo-7, 50 ± 0, 66

Рисунок 1: Распределение изменений с базовой линии до 24 недели в баллах ALSFRS-R

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

Информация не предоставлена. См. Разделы ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .

Популярные категории