Proamatine

Anonim

ProAmatine®
(мидодрин гидрохлорид) Таблетки

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Поскольку ProAmatine® может вызвать заметное повышение давления на спине, он должен использоваться у пациентов, чья жизнь значительно ухудшена, несмотря на стандартную клиническую помощь. Показания к применению ProAmatine® для лечения симптоматической ортостатической гипотензии основаны главным образом на изменении суррогатного маркера эффективности, увеличении систолического артериального давления, измеренного через одну минуту после стояния, суррогатного маркера, который, вероятно, соответствует клинической пользе, В настоящее время, однако, клинические преимущества ProAmatine®, в основном улучшенная способность осуществлять повседневную жизнь, не были проверены.

ОПИСАНИЕ

Название: ProAmatine® (мидодрин гидрохлорид) Таблетки

Лекарственная форма: таблетки 2, 5 мг, 5 мг и 10 мг для перорального введения

Активный ингредиент: мидодрин гидрохлорид, 2, 5 мг, 5 мг и 10 мг

Неактивные ингредиенты: коллоидный диоксид кремния NF, кукурузный крахмал NF, FD & C Blue No. 2 Озеро (10 мг таблетки), FD & C Yellow No. 6 Озеро (таблетка 5 мг), стеарат магния NF, микрокристаллическая целлюлоза NF, Talc USP

Фармакологическая классификация: Vasopressor / Antihypotensive Chemical Names (USAN: Midodrine Hydrochloride): (1) Ацетамид, 2-амино-N- (2- (2, 5-диметоксифенил) -2-гидроксиэтил) -моногидрохлорид, (±) -; (2) (±) -2-амино-N- (& beta; -гидрокси-2, 5-диметоксифенетил) ацетамид BAN, INN, JAN: Midodrine

Структурная формула :

Молекулярная формула: C 12 H 18 N 2 O 4 HCl; Молекулярный вес: 290, 7 Органолептические свойства: без запаха, белый, кристаллический порошок

Растворимость:

Вода: растворимая

Метанол: умеренно растворимый

pKa: 7, 8 (0, 3% водный раствор) pH: 3, 5-5, 5 (5% водный раствор)

Диапазон плавления: от 200 до 203 ° C

ПОКАЗАНИЯ

ProAmatine® показан для лечения симптоматической ортостатической гипотензии (OH). Поскольку ProAmatine® может вызывать заметное повышение давления на спине (BP> 200 мм рт.ст. систолического препарата), его следует использовать у пациентов, чья жизнь значительно ухудшена, несмотря на стандартную клиническую помощь, включая не фармакологическое лечение (например, вспомогательные чулки), расширение жидкости, и изменения образа жизни. Показание основано на эффекте ProAmatine® на увеличение 1-минутного систолического артериального давления, суррогатный маркер считается вероятным, что соответствует клинической пользе. Однако в настоящее время клинические преимущества ProAmatine®, в основном улучшенные способности выполнять жизненные действия, не установлены. Дальнейшие клинические испытания проводятся для проверки и описания клинических преимуществ ProAmatine®.

После начала лечения ProAmatine® следует продолжать только для пациентов, которые сообщают о значительном симптоматическом улучшении.

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Рекомендуемая доза ProAmatine® составляет 10 мг, 3 раза в день. Дозирование должно проводиться в дневные часы, когда пациент должен быть в вертикальном положении, преследуя повседневную жизнь. Предлагаемый график дозирования приблизительно 4-х часовых интервалов следующий: незадолго до или после появления утром, полудня и поздним днем ​​(не позднее 6 вечера). Дозы могут назначаться через 3 часа, если требуется, для контроля симптомов, но не чаще. Отдельные дозы до 20 мг были даны пациентам, но тяжелая и стойкая систолическая гипертония на спине происходит с высокой скоростью (около 45%) в этой дозе. Чтобы уменьшить потенциал гипертонии на спине во время сна, ProAmatine® не следует давать после ужина или менее чем за 4 часа до сна. Некоторые пациенты допустили общее количество суточных доз более 30 мг, но их безопасность и полезность не изучались систематически или не были установлены. Из-за риска гипертензии на спине ProAmatine® следует продолжать только у пациентов, которые, как представляется, достигают симптоматического улучшения во время первоначального лечения.

Регулярное наблюдение за поддержанием и поддержанием кровяного давления следует регулярно контролировать, и введение ProAmatine® следует прекратить, если избыточное кровяное давление будет чрезмерно увеличиваться.

$config[ads_text5] not found

Поскольку дезглимидодрин выводится из организма почечно, дозировка у пациентов с аномальной почечной функцией должна быть осторожной; хотя это не было систематически изучено, рекомендуется начать лечение этих пациентов с использованием доз 2, 5 мг. Дозировка у детей недостаточно изучена.

Уровни мидодрина и десглимидодрина в крови были одинаковыми при сравнении уровней у пациентов 65 или старше против моложе 65 лет и при сравнении мужчин и женщин, предполагая, что модификации дозы для этих групп не нужны.

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

2, 5 мг, 5 мг и 10 мг таблетки для перорального введения. Таблетка 2, 5 мг - белый, круглый и бипланарный, со скошенным краем и с одной стороны забивается «RPC» выше и «2, 5» ниже оценки, а «003» - с другой стороны. Таблетка 5 мг оранжевая, круглая и бипланарная, со скошенным краем и забита с одной стороны «RPC» выше и «5» ниже оценки, а «004» - с другой стороны. 10-мг - синий, круглый и бипланарный, со скошенным краем и забит с одной стороны «RPC» выше и «10» ниже оценки, а «007» - с другой стороны.

2, 5-миллиграммовые таблетки (бутылка 100) : Shire US больше не продает этот продукт

5, 0 миллиграмм Таблетки (бутылка 100): Шир США больше не продает этот продукт

10-миллиграммовые таблетки (бутылка 100): Shire US больше не продает этот продукт

Хранить при 25 ° C (77 ° F)

Экскурсии разрешены до 15-30 ° C (59-86 ° F) (см. Температура контролируемой комнатной температуры USP)

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдаемыми в контролируемых исследованиях, были спина и сильная гипертензия; парестезию и зуд, в основном из кожи головы; мурашки; озноб; мочеполовой стимул; задержка мочи и частота мочеиспускания.

$config[ads_text6] not found

Частота этих событий в 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании показана в следующей таблице:

Неблагоприятные события

Мероприятие Placebo
п = 88
Midodrine
п = 82
Количество отчетов% пациентовКоличество отчетов% пациентов
Общее количество отчетов2277
Парестезия 144.51518, 3
пилоэрекции001113, 4
Dysuria 2001113, 4
Прурит 322, 31012, 2
Супинационная гипертония 40067, 3
Озноб0044, 9
Боль 50044, 9
высыпание11, 122, 4
1 Включает гиперестезию и парестезию головы
2 Включает дизурию (1), повышенную частоту мочеиспускания (2), нарушение мочеиспускания (1), задержку мочи (5), срочность мочеиспускания (2)
3 Включает зуд кожи головы
4 Включает пациентов, которые испытали увеличение гипертонии на спине
5 Включает боль в животе и увеличение боли

Менее частые побочные реакции были головной болью; чувство давления / полноты в голове; вазодилатация / промывка; беспорядок / мышление; сухость во рту; нервозность / беспокойство и сыпь. Другие побочные реакции, которые возникали редко, были дефектом поля зрения; головокружение; гиперэстезия кожи; бессонница; сонливость; мультиформная эритема; язвенная болезнь; сухая кожа; дизурия; нарушение мочеиспускания; астения; прострелы; изжога; тошнота; желудочно-кишечный расстройство; метеоризм и судороги ног.

Наиболее потенциально серьезной побочной реакцией, связанной с терапией ProAmatine®, является гипертония на спине. Чувства парестезии, зуда, пилоэрекции и озноба являются пиломоторными реакциями, связанными с действием мидодрина на альфа-адренергические рецепторы волосяных фолликулов. Чувства мочевой срочности, удержания и частоты связаны с действием мидодрина на альфа-рецепторы шейки мочевого пузыря.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

При одновременном применении с ProAmatine® сердечные гликозиды могут усиливать или ускорять брадикардию, AV-блок или аритмию.

Риск гипертонии увеличивается с одновременным введением препаратов, повышающих кровяное давление (фенилэфрин, псевдоэфедрин, эфедрин, дигидроэрготамин, гормоны щитовидной железы или дроксидопа). Избегайте использования препаратов, повышающих кровяное давление. Если сопутствующее использование не может быть устранено, внимательно следите за артериальным давлением.

Избегайте использования ингибиторов МАО или линезолида с мидодрином.

ProAmatine® был использован у пациентов, которые одновременно получали солеустойчивую стероидную терапию (например, ацетат флудрокортизона) с добавлением соли или без нее. Потенциал гипертензии на спине должен тщательно контролироваться у этих пациентов и может быть сведен к минимуму либо снижением дозы ацетата флудрокортизона, либо уменьшением потребления соли до начала лечения с помощью ProAmatine®. Альфа-адреноблокаторы, такие как празозин, теразозин и доксазозин, могут противодействовать эффектам ProAmatine®.

Потенциал для взаимодействия с наркотиками

Возможно, несмотря на отсутствие подтверждающих экспериментальных доказательств, что высокий почечный клиренс десылмидодрина (основания) обусловлен активной трубчатой ​​секрецией системой секреции основания, также ответственной за секрецию таких препаратов, как метформин, циметидин, ранитидин, прокаинамид, триамтерен, флекаинид и хинидин. Таким образом, может быть потенциал для взаимодействия лекарственных средств с этими препаратами.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Супина Гипертензия: Наиболее потенциально серьезной побочной реакцией, связанной с терапией ProAmatine®, отмечена возвышение артериального давления на спине (гипертония на спине). Систолическое давление около 200 мм рт. Ст. Наблюдалось в целом у примерно 13, 4% пациентов, получавших 10 мг ProAmatine®. Систолические возвышения этой степени, скорее всего, наблюдались у пациентов с относительно повышенным уровнем систолического давления до лечения (средний 170 мм рт.ст.). У пациентов с начальным систолическим давлением выше 180 мм рт.ст. нет опыта, поскольку эти пациенты были исключены из клинических испытаний. Использование ProAmatine® у таких пациентов не рекомендуется. Сидящие кровяные давления также повышались при помощи терапии ProAmatine®. Очень важно контролировать давление на спине и сидячее кровяное давление у пациентов, поддерживаемых ProAmatine®. Неконтролируемая гипертензия увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта.

Меры предосторожности

Генеральная

Потенциал гипертонии на спине и сидении следует оценивать в начале терапии ProAmatine®. Супинаторную гипертензию можно часто контролировать, не позволяя пациенту полностью спать, т. Е. Спать с поднятой головой кровати. Пациенту следует предупредить, чтобы немедленно сообщить о симптомах гипертонии на спине. Симптомы могут включать сердечную осведомленность, стучать в ушах, головную боль, помутнение зрения и т. Д. Пациенту следует немедленно прекратить прием лекарства, если сохраняется гипертония на спине.

Кровяное давление следует тщательно контролировать, когда ProAmatine® используется одновременно с другими агентами, вызывающими вазоконстрикцию, такими как фенилэфрин, эфедрин, дигидроэрготамин, фенилпропаноламин или псевдоэфедрин.

Небольшое замедление сердечного ритма может произойти после введения ProAmatine®, в основном из-за вагусного рефлекса. Следует проявлять осторожность, когда ProAmatine® используется одновременно с сердечными гликозидами (такими как наперстянки), психофармакологическими агентами, бета-блокаторами или другими агентами, которые прямо или косвенно снижают частоту сердечных сокращений. Пациентам, которые испытывают какие-либо признаки или симптомы, указывающие на брадикардию (замедление пульса, увеличение головокружения, обморок, сердечную осведомленность), следует рекомендовать прекратить ProAmatine® и его следует переоценить.

ProAmatine® следует использовать осторожно у пациентов с проблемами удержания мочи, поскольку дезглимидодрин действует на альфа-адренергические рецепторы шейки мочевого пузыря.

ProAmatine® следует использовать с осторожностью у пациентов с ортостатической гипотензивностью, которые также являются диабетическими, а также у пациентов с историей визуальных проблем, которые также принимают ацетат флудрукортизона, который, как известно, вызывает увеличение внутриглазного давления и глаукомы.

Применение ProAmatine® не изучалось у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку desglymidodrine исключается через почки, и более высокие уровни в крови ожидаются в таких пациентах, ProAmatine® следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью с начальной дозой 2, 5 мг (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ). Почечная функция должна оцениваться до первоначального использования ProAmatine®.

Применение ProAmatine® не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью. ProAmatine® следует использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью, так как печень играет роль в метаболизме мидодрина.

Лабораторные тесты

Поскольку дезглимидодрин устраняется почками, а печень играет роль в его метаболизме, оценка пациента должна включать оценку почечной и печеночной функции до начала терапии, а затем, при необходимости.

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Долгосрочные исследования проводились на крысах и мышах в дозах от 3-4 до максимальной рекомендуемой суточной дозы человека на уровне мг / м² без указания канцерогенных эффектов, связанных с ProAmatine®. Исследования, исследующие мутагенный потенциал ProAmatine®, не выявили признаков мутагенности. Помимо доминантного летального анализа у самцов мышей, где не наблюдалось ухудшение фертильности, не было проведено исследований влияния ProAmatine® на фертильность.

беременность

Беременность Категория C

ProAmatine® увеличивал скорость резорбции эмбрионов, уменьшал массу тела плода у крыс и кроликов и уменьшал выживаемость плода у кроликов, если давать в дозах 13 (крыса) и 7 (кроликов) раз максимальную дозу человека в зависимости от площади поверхности тела (мг / m²). Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. ProAmatine® следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось в исследованиях у крыс и кроликов.

Кормящие матери

Неизвестно, выводится ли этот препарат в материнском молоке. Поскольку многие препараты из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность, когда ProAmatine® назначается женщине-кормящей женщине.

Детская использования

Безопасность и эффективность в педиатрических больных не установлены.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы передозировки могут включать гипертензию, пилоэрецию (мурашки по коже), ощущение холода и задержку мочи. Есть 2 зарегистрированных случая передозировки с ProAmatine®, как у молодых мужчин. Один пациент, проглотивший ProAmatine® капли, 250 мг, испытал систолическое артериальное давление более 200 мм рт. Ст., Лечился IV инъекцией 20 мг фентоламина и был выписан в ту же ночь без каких-либо жалоб. Другой пациент принимал 205 мг ProAmatine® (41 таблетка 5 мг), и был обнаружен летаргическим и неспособным говорить, не реагируя на голос, но реагируя на болезненные раздражители, гипертоническую и брадикардиальную. Проводили промывание желудка, и пациент полностью восстанавливался на следующий день без осложнений.

Единичные дозы, которые были бы связаны с симптомами передозировки или потенциально опасными для жизни, неизвестны. Устные LD50 составляют приблизительно от 30 до 50 мг / кг у крыс, 675 мг / кг у мышей и от 125 до 160 мг / кг у собак.

Дезилмидодрин диализуется.

Рекомендуемое общее лечение, основанное на фармакологии препарата, включает индуцированную рвоту и введение альфа-симпатолитических лекарственных средств (например, фентоламин).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

ProAmatine® противопоказан пациентам с тяжелой органической болезнью сердца, острой почечной недостаточностью, задержкой мочи, феохромоцитомой или тиреотоксикозом. ProAmatine® не следует использовать у пациентов с персистирующей и чрезмерной гипертензией на спине.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

ProAmatine® образует активный метаболит, desglymidodrine, который является альфа-агонистом, и оказывает его действие посредством активации альфа-адренергических рецепторов артериол и венозной сосудистой сети, что приводит к увеличению тонуса сосудов и повышению артериального давления. Desglymidodrine не стимулирует сердечные бета-адренергические рецепторы. Desglymidodrine плохо диффундирует через гематоэнцефалический барьер и поэтому не связан с воздействием на центральную нервную систему.

Администрация ProAmatine® приводит к повышению систолического и диастолического артериального давления в положении стояния, сидя и на спине у пациентов с ортостатической гипотензией различной этиологии. Постоянное систолическое артериальное давление повышается примерно на 15-30 мм рт.ст. через 1 час после дозы 10 мг мг мидодрина с некоторым эффектом, сохраняющимся в течение 2-3 часов. ProAmatine® не оказывает клинически значимого влияния на частоту стояния или спада пульса у пациентов с вегетативной недостаточностью.

Фармакокинетика

ProAmatine® является пролекарством, т. Е. Терапевтический эффект перорального введения мидодрина обусловлен главным метаболитом desglymidodrine, образованным деглицином midodrine. После перорального введения ProAmatine® быстро абсорбируется. Уровень плазмы пролекарственного пика после примерно получаса снижается с периодом полураспада примерно 25 минут, тогда как метаболит достигает пиковых концентраций в крови примерно через 1-2 часа после дозы мидодрина и имеет период полураспада около От 3 до 4 часов. Абсолютная биодоступность midodrine (измеренная как desglymidodrine) составляет 93%. Пищевая ценность биодоступности desglymidodrine не зависит от пищи. Примерно такое же количество desglymidodrine образуется после внутривенного и перорального введения midodrine. Ни midodrine, ни desglymidodrine не связаны с белками плазмы в какой-либо значительной степени.

Метаболизм и экскреция

Тщательные метаболические исследования не проводились, но, по-видимому, дегицинация мидодрина до десглимидодрина происходит во многих тканях, и оба соединения частично метаболизируются печенью. Ни мидодрин, ни десглимидодрин не являются субстратом для моноаминоксидазы. Почечная элиминация мидодрина незначительна. Почечный клиренс desglymidodrine составляет порядка 385 мл / мин, большинство, около 80%, путем активной почечной секреции. Фактический механизм активной секреции не изучен, но возможно, что он происходит по пути выделения основ, ответственному за секрецию нескольких других лекарств, которые являются основаниями (см. Также « Потенциал для ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ» ).

Клинические исследования

Мидодрин изучался в 3 основных контролируемых исследованиях, длительностью 3 недели и 2 продолжительностью от 1 до 2 дней. Все исследования были рандомизированными, двойными слепыми и параллельными проектами у пациентов с ортостатической гипотензией любой этиологии и снижением систолического артериального давления на уровне не менее 15 мм рт.ст., сопровождающимся по меньшей мере умеренным головокружением / легкомысленностью. Пациенты с ранее существовавшей устойчивой гипертензией на спине выше 180/110 мм рт.ст. обычно исключались. В 3-недельном исследовании у 170 пациентов, большинство из которых ранее не лечились мидодрином, пациенты, получавшие мидодрин (10 мг в день, с последней дозой не позднее 6 вечера) имели значительно более высокий (примерно на 20 мм рт.ст.) 1-минутный стоячий систолический давление через 1 час после дозирования (давление крови не измерялось в другое время) в течение всех 3 недель. После 1-й недели у пациентов, получавших мидодрин, были небольшие улучшения в показателях головокружения / головокружения / нестационарности и глобальных оценках, но эти эффекты были трудно интерпретированы с помощью высокой ранней нормы отсева (около 25% против 5% при плацебо). Супинатор и сидячее кровяное давление в среднем выросли на 16/8 и 20/10 мм рт. Ст.

В двухдневном исследовании после открытой метки мидодрина, известные респонденты Midodrine получили midodrine 10 мг или плацебо в 0, 3 и 6 часов. Одноминутное стоячее систолическое давление крови увеличивалось через 1 час после каждой дозы примерно на 15 мм рт. Ст. И через 3 часа после каждой дозы примерно на 12 мм рт. Ст. 3-минутное стоячее давление было увеличено также при 1, но не через 3 часа после дозирования. Наблюдалось увеличение времени пребывания, наблюдаемое с перерывами через 1 час после введения дозы, но не через 3 часа.

В 1-дневном исследовании доза-реакция единичные дозы 0, 2, 5, 10 и 20 мг мидодрина были назначены 25 пациентам. Полученные дозы 10 и 20 мг увеличиваются при стоянии 1-минутного систолического давления около 30 мм рт.ст. в течение 1 часа; увеличение поддерживалось частично в течение 2 часов после 10 мг и через 4 часа после 20 мг. Синусовое давление на спине было ≥ 200 мм рт. Ст. У 22% пациентов на 10 мг и 45% пациентов на 20 мг; повышенное давление часто длилось 6 часов или более.

Специальные группы населения

Исследование с 16 пациентами, перенесшими гемодиализ, показало, что ProAmatine® удаляется диализом.

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

Пациентам следует сказать, что некоторые агенты в безрецептурных продуктах, такие как средства для защиты от холода и диетические средства, могут повышать кровяное давление и, следовательно, следует осторожно применять с ProAmatine®, так как они могут усиливать или усиливать прессорные эффекты ProAmatine ® (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ ). Пациенты также должны быть осведомлены о возможности гипертонии на спине. Им следует сказать, чтобы не принимать их дозу, если они должны оставаться на спине в течение какого-то времени, т. Е. Они должны принимать последнюю суточную дозу ProAmatine® за 3-4 часа перед сном, чтобы свести к минимуму ночную гипертензию на спине.

Популярные категории