Luxturna

Anonim

LUXTURNA
(voretigene neparvovec-rzyl) Внутриглазная суспензия для субретинальной инъекции

ОПИСАНИЕ

LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl) представляет собой суспензию адено-ассоциированной вирусной генной терапии для субретинальной инъекции. LUXTURNA - это живой, не реплицирующий адено-ассоциированный вирус-серотип 2, который был генетически модифицирован для экспрессии гена RPE65 человека. LUXTURNA получают из встречающегося в природе адено-ассоциированного вируса с использованием методов рекомбинантной ДНК.

Каждый однодозовый флакон LUXTURNA содержит 5 x 10 12 векторных геномов (vg) на мл, а эксципиенты - 180 мМ хлорида натрия, 10 мМ фосфата натрия и 0, 001% полоксамера 188 (pH 7, 3) в экстракционном объеме 0, 5 мл, LUXTURNA требует растворения 1:10 перед введением. После разведения каждая доза LUXTURNA состоит из 1, 5 × 10 11 мкг в объемном объеме 0, 3 мл.

Разбавитель, поставляемый в 1, 7 мл экстрагируемого объема на флакон в двух флаконах с 2 мл, состоит из стерильной воды, содержащей 180 мМ хлорида натрия, 10 мМ фосфата натрия и 0, 001% полоксамера 188 (рН 7, 3).

LUXTURNA может также содержать остаточные компоненты клеток HEK293, включая ДНК и белок и следовые количества эмбриональной бычьей сыворотки.

Продукт не содержит консервантов.

ПОКАЗАНИЯ

LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl) представляет собой адено-ассоциированную вирусную генную терапию, указанную для лечения пациентов с подтвержденной биаллельной RPE65-ассоциированной ретинальной дистрофией.

Пациенты должны иметь жизнеспособные клетки сетчатки, определяемые лечащим врачом (-ами).

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Только для субретинальной инъекции.

доза

  • Рекомендуемая доза LUXTURNA для каждого глаза составляет 1, 5 × 1011 векторных геномов (vg), вводимых субретинальной инъекцией в общем объеме 0, 3 мл.
  • Выполняйте субретинальное введение LUXTURNA каждому глазу в отдельные дни в течение близкого промежутка времени, но не менее чем на 6 дней.
  • Рекомендовать системные пероральные кортикостероиды, эквивалентные преднизону, в дозе 1 мг / кг / день (максимум 40 мг / сут) в течение 7 дней (начиная с 3 дней до введения LUXTURNA в первый глаз) и затем сужать дозу во время следующие 10 дней. Та же схема введения кортикостероидов применяется для введения LUXTURNA ко второму глазу. Если кортикостероидный конус после введения LUXTURNA в первый глаз не завершен за три дня до запланированного введения LUXTURNA ко второму глазу, то кортикостероидный режим для второго глаза заменяет конус для первого глаза.

подготовка

Подготовьте LUXTURNA в течение 4 часов после применения стерильной техники в асептических условиях в шкафу биологической безопасности вертикального ламинарного потока класса II (BSC). Ниже приведен список предметов, необходимых для приготовления шприца для разбавления и введения:

  • Один однодозовый флакон Luxturna
  • Два флакона разбавителя
  • Один 3-мл стерильный шприц
  • Одна 20-дюймовая стерильная игла
  • Три 1 мл стерильных шприца
  • Три 27-дюймовых стерильных иглы
  • Две стерильные шприцы
  • Один 10 мл стерильный пустой стеклянный флакон
  • Одна стерильная служебная драпа
  • Один стерильный полиэтиленовый пакет
  • Две стерильные этикетки для введения шприцев
  • Одна стерильная простая этикетка
  • Один стерильный маркер кожи

Разбавление LUXTURNA

1. Оттепель одного однодозового флакона LUXTURNA и двух флаконов разбавителя при комнатной температуре.

2. Смешайте содержимое размороженных флаконов для разбавления, осторожно повернув их примерно 5 раз.

3. Осмотрите флаконы Разбавитель. Если частицы, облачность или обесцвечивание видны, не используйте флакон (флаконы); необходимо использовать новый флакон Diluent.

4. Получите 3-мл стерильный шприц, 20-граммовую 1-дюймовую стерильную иглу и 10-мл стерильный пустой стеклянный флакон.

5. Используя 3-мл шприц с иглой 20 дюймов 1 дюйм, перенесите 2, 7 мл разбавителя в 10-мл стеклянный флакон. Утилизируйте иглу и шприц в соответствующем контейнере.

6. Смешайте содержимое размороженного однодозового флакона LUXTURNA, осторожно инвертируя примерно 5 раз.

7. Осмотрите однодозовый флакон LUXTURNA. Если частицы, облачность или обесцвечивание видны, не используйте флакон; следует использовать новый однодозовый флакон LUXTURNA.

8. Нанесите 0, 3 мл LUXTURNA в 1 мл стерильный шприц с 27G ½-дюймовой стерильной иглой. (Рисунок 1)

$config[ads_text5] not found

Рисунок 1: Шприц с 0, 3 мл LUXTURNA

9. Перенесите 0, 3 мл LUXTURNA в стеклянную пробирку, содержащую 2, 7 мл разбавителя со стадии 5. Аккуратно переверните 10-мл стеклянный флакон примерно 5 раз, чтобы смешать содержимое.

10. Используя стерильную простую этикетку и стерильный маркер кожи, наклейте 10-мл стеклянный флакон, содержащий разбавленную LUXTURNA, следующим образом: «Разбавленный LUXTURNA».

11. Удалите все предметы из BSC, кроме стеклянного флакона с надписью «Diluted LUXTURNA» и стерильного маркера кожи.

12. Повторно обработать BSC до следующих шагов и поместить стеклянный флакон и стерильный маркер в левую сторону в BSC.

Подготовка LUXTURNA для инъекций

Чтобы шприцы были стерильными, для переноса содержимого 10-миллилитрового стеклянного флакона с надписью «Diluted LUXTURNA» требуется два оператора в каждый из двух стерильных 1-мл шприцев.

13. Поместите в BSC стерильную служебную драпировку, стерильный полиэтиленовый пакет и две стерильные этикетки.

14. Поместите стерильную драпировку рядом с основным оператором на правой стороне очищенной поверхности BSC, вдали от разбавленной LUXTURNA.

15. Вторичный оператор разворачивает два шприца по 1 мл, две иглы 27G½ дюйма и две крышки шприца в BSC, гарантируя, что Primary Operator касается только стерильных поверхностей при переносе предметов на стерильную драпировку.

16. Вторичный оператор переходит на новую пару стерильных перчаток и стоянок или сидит слева от Первичного оператора. Вторичный оператор держит 10-мл стеклянный флакон, содержащий разбавленную LUXTURNA (рисунок 2a).

Рисунок 2a: Первое положение операторов при подготовке шприцев LUXTURNA

$config[ads_text6] not found

17. Первичный оператор отбирает 0, 8 мл разбавленной LUXTURNA в стерильный 1-мл шприц, используя иглу 27G ½ дюйма стерильной иглы, в то время как вторичный оператор держит 10-миллилитровый стеклянный флакон. После введения иглы вторичный оператор инвертирует 10-миллилитровый стеклянный флакон, позволяющий первичному оператору удалять 0, 8 мл, не касаясь 10-мл стеклянного флакона (рис. 2b).

Рисунок 2b: Второе положение операторов при подготовке шприцев LUXTURNA

18. Первичный оператор удаляет иглу и прикрепляет стерильный колпачок к стерильному шприцу, размещает иглу в соответствующем контейнере и прикрепляет стерильную этикетку к шприцу для введения.

19. Первичный оператор повторяет шаги 17 и 18, чтобы подготовить в общей сложности два инъекционных шприца. Обозначьте первый шприц «Разбавленный LUXTURNA» и наклейте второй шприц «Резервный разбавленный LUXTURNA», используя стерильный маркер кожи. Второй шприц будет служить резервным для хирурга, выполняющего процедуру субретинального введения. Отмените резервный шприц после операции, если он не используется.

20. Осмотрите оба шприца. Если частицы, облачность или обесцвечивание видны, не используйте шприц.

21. Поместите шприцы в стерильный полиэтиленовый пакет после визуального осмотра и заклейте мешок.

22. Поместите стерильный полиэтиленовый пакет с шприцами, содержащими разбавленную LUXTURNA, в соответствующий вторичный контейнер (например, жесткий пластиковый охладитель) для доставки в хирургический комплект при комнатной температуре.

администрация

LUXTURNA следует вводить в хирургическом отделении под контролируемыми асептическими состояниями хирург, имеющий опыт выполнения внутриглазной хирургии. В дополнение к шприцу, содержащему разбавленную LUXTURNA, для введения требуются следующие элементы:

  • Субретинальная инъекционная канюля с полиамидным микроконцом с внутренним диаметром 41 мм.
  • Удлинительная трубка из поливинилхлорида длиной не более 6 дюймов (15, 2 см) и внутренним диаметром не более 1, 4 мм.

Рисунок 3: Установка впрыскивающего устройства

Выполните следующие шаги для субретинальной инъекции:

1. После подтверждения доступности LUXTURNA, расширите глаз и дайте адекватную анестезию пациенту.

2. Администрирование актуального широкого спектра микробиоцида для конъюнктивы, роговицы и век до операции.

3. Осмотрите LUXTURNA перед введением. Если частицы, облачность или обесцвечивание видны, не используйте продукт.

4. Подключите шприц, содержащий разбавленную LUXTURNA, к удлинительной трубке и субретинальной канюли для инъекций. Чтобы избежать избыточного объема загрунтования, удлинительная трубка не должна превышать 15, 2 см в длину и 1, 4 мм внутреннего диаметра. Медленно вводить продукт через удлинительную трубку и канюлю для субретинальной инъекции для устранения любых пузырьков воздуха.

5. Подтвердите объем продукта, доступный в шприце для инъекций, путем выравнивания наконечника плунжера с линией, которая составляет 0, 3 мл. (Рисунок 4)

Рисунок 4: Объем LUXTURNA для инъекций

6. После завершения витрэктомии определите предполагаемый сайт администрации. Субретинальная инъекционная канюля может быть введена через парс-план. (Фиг. 5а)

7. При прямой визуализации поместите кончик субретинальной инъекционной канюли в контакт с поверхностью сетчатки. Рекомендуемый сайт инъекции расположен вдоль верхней сосудистой аркады, по крайней мере на расстоянии 2 мм от центра ямки (рис. 5b), избегая прямого контакта с сосудистой сеткой сетчатки или с участками патологических признаков, таких как плотная атрофия или внутриретинальный пигмент миграция. Медленно вводить небольшое количество продукта до тех пор, пока не будет обнаружено начальное субретинальное пузырь. Затем медленно вносите оставшийся объем до достижения всего 0, 3 мл.

Рисунок 5a: Катетера субретинальной инъекции, введенного через парс-план

Рисунок 5b: Наконечник субретинальной канюли для инъекций, помещенный в рекомендуемый сайт инъекции (точка зрения хирурга)

8. После завершения инъекции снимите субретинальную инъекционную канюлю из глаза.

9. После инъекции отбросьте все неиспользованные продукты. Утилизируйте резервный шприц в соответствии с местными правилами биобезопасности, применимыми для обработки и утилизации продукта.

10. Проведите обмен флюид-воздухом, тщательно избегая дренирования жидкости вблизи ретинотомии, созданной для субретинальной инъекции.

11. Инициировать положение головы на спине сразу в послеоперационном периоде.

12. После выписки посоветуйте пациентам отдохнуть в положении лежа на спине как можно больше в течение 24 часов.

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

Лекарственные формы и сильные стороны

LUXTURNA - это суспензия для субретинальной инъекции, поставляемая в экстракционном объеме 0, 5 мл в одномоментном флаконе объемом 2 мл; (5 × 1012 мкг / мл) требуется растворение 1:10 перед введением. Разбавитель поставляется в двух одноразовых флаконах с 2 мл.

Хранение и обработка

Каждая коробка LUXTURNA ( NDC 71394 - 415-01) содержит один флакон с одной дозой LUXTURNA ( NDC 71394 - 065-01, извлекаемый объем 0, 5 мл) и два флакона Diluent ( NDC 71394 - 716-01, 1, 7 мл экстрагируемого объем в каждом флаконе). LUXTURNA содержит 5 x 1012 векторных геномов (vg) на мл, требует разведения 1:10 перед введением.

Магазин LUXTURNA и разбавитель замораживают при ≤ -65 ° C.

После оттаивания флаконов хранить при комнатной температуре. Хранить разбавленную LUXTURNA при комнатной температуре (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

LUXTURNA - это адено-ассоциированная вирусная генная терапия. Соблюдайте универсальные меры предосторожности при обращении с биогазом.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость ≥ 5%) были конъюнктивальная гиперемия, катаракта, повышенное внутриглазное давление, слезоточивость сетчатки, dellen (истончение стромы роговицы), макулярная яма, субретинальные отложения, воспаление глаз, раздражение глаз, боль в глазах и макулопатия (морщинистость на поверхности макулы).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарата, не могут быть напрямую сопоставлены с показателями клинических испытаний других продуктов и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные безопасности, описанные в этом разделе, отражают экспозицию LUXTURNA в двух клинических испытаниях, состоящих из 41 пациента (81 глаз) с подтвержденной биаллельной RPE65, связанной с мутацией дистрофии сетчатки. Сорок из 41 испытуемого получили последовательные инъекции субретинальной ЛЮКСУРНЫ каждому глазу. Один предмет получил LUXTURNA только одним глазом. Семьдесят два из 81 глаз подверглись воздействию рекомендуемой дозы LUXTURNA при 1, 5 × 1011 мкг; 9 глаз подвергались более низким дозам LUXTURNA. Исследование 1 (n = 12) было открытым, исследование безопасности исследования дозозависимости. Исследование 2 (n = 29) было открытым, рандомизированным, контролируемым исследованием как эффективности, так и безопасности (см. Клинические исследования ). Средний возраст 41 пациента составлял 17 лет от 4 до 44 лет. Из 41 субъекта 25 (61%) были педиатрическими пациентами в возрасте до 18 лет, а 23 (56%) были женщинами.

У 27 (27/41, 66%) субъектов были побочные реакции глаз, в которых участвовали 46 инъецированных глаз (46/81, 57%). Побочные реакции среди всех испытуемых в исследованиях 1 и 2 описаны в таблице 1. Побочные реакции могут быть связаны с вориетином непарвовец-ризил, процедурой субретинальной инъекции, сопутствующим использованием кортикостероидов или комбинацией этих процедур и продуктов.

Таблица 1: Побочные реакции глаз после лечения с помощью LUXTURNA (N = 41)

Неблагоприятные реакцииПредметы
п = 41
Обработанные глаза
п = 81
Любая окулярная побочная реакция27 (66%)46 (57%)
Гиперемия конъюнктивы9 (22%)9 (11%)
катаракта8 (20%)15 (19%)
Увеличение внутриглазного давления6 (15%)8 (10%)
Отслойка сетчатки4 (10%)4 (5%)
Dellen (истончение стромы роговицы)3 (7%)3 (4%)
Макулярное отверстие3 (7%)3 (4%)
Субретинальные отложения *3 (7%)3 (4%)
Воспламенение глаз2 (5%)4 (5%)
Раздражение глаз2 (5%)2 (2%)
Глазная боль2 (5%)2 (2%)
Макулопатия (морщинка на поверхности макулы)2 (5%)3 (4%)
Фовеальное истончение и потеря фовеальной функции1 (2%)2 (2%)
Endophthalmitis1 (2%)1 (1%)
Фовеальное расщепление (разделение слоев сетчатки в центре макулы)1 (2%)1 (1%)
Кровоизлияние в сетчатку1 (2%)1 (1%)
* Временное появление бессимптомных субретинальных осадков ниже места инъекции сетчатки через 1-6 дней после инъекции

иммуногенность

При всех дозах LUXTURNA, оцененных в исследованиях 1 и 2, иммунные реакции и внеокулярное воздействие были умеренными. В исследовании 1 (n = 12) интервал между субретинальными инъекциями в два глаза варьировался от 1, 7 до 4, 6 лет. В исследовании 2 интервал между субретинальными инъекциями в два глаза составлял от 7 до 14 дней. Ни у одного субъекта не было клинически значимого цитотоксического ответа Т-клеток ни на AAV2, ни на RPE65.

Субъекты получали системные кортикостероиды до и после субретинальной инъекции LUXTURNA каждому глазу. Кортикостероиды, возможно, уменьшили потенциальную иммунную реакцию либо на векторный капсид (аденоассоциированный вирус серотипа 2 (AAV2)), либо на трансгенный продукт (ретинальный пигментный эпителиальный белок 65 кДа (RPE65)).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

Информация отсутствует

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть раздела МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .

Меры предосторожности

Endophthalmitis

Эндофтальмит может возникать после любой внутриглазной хирургической процедуры или инъекции. Используйте правильную асептическую инъекционную технику при введении LUXTURNA. После инъекции контролируйте пациентов, чтобы разрешить раннее лечение любой инфекции. Консультировать пациентов, чтобы сообщить о любых признаках или симптомах инфекции или воспаления без задержки.

Постоянное снижение в остроте зрения

Постоянное снижение остроты зрения может возникать после субретинальной инъекции LUXTURNA. Мониторинг пациентов для зрительных нарушений.

Отшелушивание сетчатки

Отклонения сетчатки могут возникать во время или после субретинальной инъекции LUXTURNA, включая макулярные отверстия, истончение фовеалов, потерю фовеальной функции, исчезновение фовеала и кровоизлияние в сетчатку. Контролируйте и управляйте этими нарушениями сетчатки соответствующим образом. Не используйте LUXTURNA в непосредственной близости от ямки. (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА )

Нарушения сетчатки могут возникать во время или после витрэктомии, включая слезы сетчатки, эпиретинальную мембрану или отслоение сетчатки. Наблюдайте за пациентами во время и после инъекции, чтобы разрешить раннее лечение этих аномалий сетчатки. Консультировать пациентов, чтобы сообщить о любых признаках или симптомах слез сетчатки и / или отряд без задержки.

Повышенное внутриглазное давление

Повышенное внутриглазное давление может возникать после субретинальной инъекции LUXTURNA. Контролируйте и контролируйте внутриглазное давление соответствующим образом.

Расширение внутриглазных пузырьков воздуха

Поручить пациентам избегать воздушных перелетов, путешествовать на большие высоты или заниматься подводным плаванием до тех пор, пока пузырь воздуха, образовавшийся после введения LUXTURNA, полностью не рассеется с глаз. Это может занять одну неделю или более после инъекции для рассеивания пузырьков воздуха. Изменение высоты, пока воздушный пузырь все еще присутствует, может привести к необратимой потере зрения. Проверьте диссипацию пузырька воздуха через офтальмологическое исследование.

катаракта

Субретинальная инъекция LUXTURNA, особенно витрэктомическая хирургия, связана с увеличением частоты развития катаракты и / или прогрессирования.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Никаких исследований на животных для оценки влияния LUXTURNA на канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности не проводилось.

Использование в конкретных группах населения

беременность

Резюме риска

Адекватные и контролируемые исследования с LUXTURNA не проводились у беременных женщин. Репродуктивные исследования животных не проводились с LUXTURNA. В общей популяции в США оценочный фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Кормление грудью

Резюме риска

Информация о наличии LUXTURNA в материнском молоке отсутствует, о влиянии на грудного вскармливания или о влиянии на производство молока. Следует учитывать преимущества, связанные с развитием и здоровьем грудного вскармливания, наряду с клинической необходимостью матери для LUXTURNA и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для грудного ребенка из LUXTURNA.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Для оценки влияния LUXTURNA на фертильность не проводилось никаких клинических или неклинических исследований.

Детская использования

Лечение LUXTURNA не рекомендуется пациентам в возрасте до 12 месяцев, поскольку клетки сетчатки все еще подвергаются клеточной пролиферации, и LUXTURNA потенциально может быть разведен или потерян во время пролиферации клеток.

Безопасность и эффективность LUXTURNA были установлены у педиатрических пациентов. Использование LUXTURNA подтверждается исследованиями 1 и 2 (см. Клинические исследования ), которые включали 25 педиатрических пациентов с биаллельной RPE65, связанной с мутацией дистрофии сетчатки в следующих возрастных группах: 21 ребенок (возраст от 4 лет до менее 12 лет) и 4 подростка (возраст от 12 лет до менее 17 лет). Не было существенных различий в безопасности между различными возрастными подгруппами.

Гериатрические использования

Безопасность и эффективность LUXTURNA не были установлены у гериатрических пациентов. Клинические исследования LUXTURNA по этому показанию не включали пациентов в возрасте 65 лет и старше.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Информация отсутствует

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Никто.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

LUXTURNA предназначен для доставки нормальной копии гена, кодирующего эпителиальный белок 65 кДа ретинального эпителия человека (RPE65), к клеткам сетчатки у лиц с пониженным или отсутствующим уровнем биологически активного RPE65. RPE65 продуцируется в эпителиальных клетках сетчатки сетчатки (RPE) и преобразует все транс-ретинол в 11-цис-ретинол, который затем образует хомуфор 11-цис-ретиналь во время визуального (ретиноидного) цикла. Визуальный цикл является критическим в фототрансдукции, что относится к биологическому превращению фотона света в электрический сигнал в сетчатке. Мутации в гене RPE65 приводят к уменьшению или отсутствию уровней активности изомерогидролазы RPE65, блокируя зрительный цикл и приводя к ухудшению зрения.

фармакодинамика

Инъекция LUXTURNA в субретинальное пространство приводит к трансдукции некоторых эпителиальных клеток сетчатки сетчатки кДНК, кодирующей нормальный белок RPE65 человека, что дает возможность восстановить визуальный цикл.

Фармакокинетика

Биораспределение (внутри тела) и векторное пролитие (экскреция / секреция)

Уровни векторной ДНК LUXTURNA в различных тканях и секретах определяли с использованием количественного анализа полимеразной цепной реакции (qPCR).

Неклинические данные

Биораспределение LUXTURNA оценивали через три месяца после субретинального введения у нечеловеческих приматов. Наивысшие уровни векторных последовательностей ДНК были обнаружены в внутриглазных жидкостях (жидкость передней камеры и стекловидное тело) векторизованных глаз. Низкие уровни векторных последовательностей ДНК были обнаружены в зрительном нерве векторизованного глаза, оптического хиазма, селезенки и печени и спорадически в лимфатических узлах. Векторные последовательности ДНК не были обнаружены в гонадах.

Клинические данные

Экспрессия листьев LUXTURNA и биораспределение были исследованы в исследовании, измеряющем ДНК LUXTURNA в слезах от обоих глаз, а также от сыворотки и цельной крови испытуемых в исследовании 2. Таким образом, вектор LUXTURNA пролежал кратковременно и на низких уровнях в слезах от инъекционного глаза у 45% испытуемых в исследовании 2, а иногда (7%) от неинъекционного глаза до 3-го дня после инъекции.

У 29 субъектов, получивших двусторонние администрации, векторная ДНК LUXTURNA присутствовала в слезных образцах 13 субъектов (45%). Пиковые уровни векторной ДНК были обнаружены в образцах слез на 1-й день после инъекции, после чего у большинства субъектов (8 из 13) не было обнаружено никакой ДНК-ДНК. Три субъекта (10%) имели векторную ДНК в слезных образцах до 3-го дня после инъекции, а два субъекта (7%) имели векторную ДНК в слезных образцах в течение двух недель после инъекции. У еще двух субъектов (7%) векторная ДНК была обнаружена в слезных образцах из неинъекционного (или предварительно введенного) глаза до 3-го дня после инъекции. Векторная ДНК была обнаружена в сыворотке у 3/29 (10%) субъектов, включая две с векторной ДНК в образцах разрыва до 3-го дня после каждой инъекции.

Конкретные группы населения

Никаких фармакокинетических исследований с LUXTURNA не проводилось.

Исследования взаимодействия с наркотиками

Никаких исследований взаимодействия с LUXTURNA не проводилось.

Токсикология животных и / или фармакология

Двустороннее одновременное субретинальное введение LUXTURNA хорошо переносилось при дозах до 8, 25 × 1010 мкг на глаз у собак с естественной мутацией RPE-65 и 7, 5 × 10 11 vg (в 5 раз выше рекомендуемого уровня дозы человека) на глаз у нечеловеческих приматов (NHPs) с нормальновидящими глазами. В обеих моделях животных двусторонние, последовательные субретинальные администрации, где контралатеральный глаз вводили после первого глаза, хорошо переносились при рекомендованном уровне дозы человека 1, 5 · 10 11 мкг на глаз. Кроме того, собаки с мутацией RPE-65 показали улучшенное визуальное поведение и зрачковые реакции. Окулярная гистопатология показала лишь незначительные изменения, которые в основном были связаны с заживлением от процедуры хирургического введения. Другие находки, обнаруженные после субретинальной инъекции LUXTURNA у собак и NHP, включали случайные и изолированные воспалительные клетки в сетчатке, без видимой дегенерации сетчатки. Собаки, ранее не подвергшиеся воздействию векторов AAV2, развивали антитела к капсиду AAV2 после однократного введения LUXTURNA, тогда как NHP не использовали.

Клинические исследования

Эффективность LUXTURNA у педиатрических и взрослых пациентов с биаллельной RPE65, связанной с мутацией дистрофии сетчатки, оценивалась в открытом, двухцентровом рандомизированном исследовании (исследование 2). Из 31 зарегистрированного субъекта 21 субъект был рандомизирован для получения субретинальной инъекции LUXTURNA. Один предмет прекращался из исследования до начала лечения. Десять испытуемых были рандомизированы для группы контроля (невмешательства). Один субъект в контрольной группе отозвал согласие и был прекращен из исследования. Девять испытуемых, которые были рандомизированы в контрольную группу, были перечеркнуты, чтобы получить субретинальную инъекцию LUXTURNA после одного года наблюдения. Средний возраст 31 рандомизированного субъекта составлял 15 лет (от 4 до 44 лет), в том числе 64% педиатрических предметов (n = 20, возраст от 4 до 17 лет) и 36% взрослых (n = 11). 31 рандомизированный субъект включал 13 мужчин и 18 женщин. Шестьдесят восемь процентов (68%) субъектов были белыми, 16% были азиатскими, 10% - американцами или коренными жителями Аляски, а 6% были черными или афро-американцами. Двусторонние субретинальные инъекции LUXTURNA вводились последовательно в двух отдельных хирургических процедурах с интервалом от 6 до 18 дней.

Эффективность LUXTURNA была установлена ​​на основе изменения оценки мультимиллиардной мобильности (MLMT) от базовой линии до года 1. MLMT был разработан для измерения изменений функционального зрения, оцениваемых способностью субъекта правильно перемещаться по курсу и при разумных темпах на разных уровнях экологического освещения. MLMT оценивали с использованием обоих глаз и каждого глаза отдельно при одном или нескольких из семи уровней освещенности от 400 люкс (что соответствует ярко освещенному офису) до 1 люкс (что соответствует безлунной летней ночи). Каждому уровню света присваивался код оценки в диапазоне от 0 до 6. Более высокий балл указывал, что субъект смог пройти МЛМТ на более низком уровне освещенности. Оценка -1 была назначена тем, кто не смог пройти МЛМТ при освещенности 400 люкс. MLMT каждого субъекта снимали на видео и оценивали независимые грейдеры. Оценка MLMT определялась наименьшим уровнем освещенности, при котором субъект мог пройти MLMT. Изменение оценки MLMT определялось как разница между баллами на базовом уровне и счетом на 1-м годе. Положительная оценка МЛМТ-балла от посещения Baseline to Year 1 показала, что испытуемый смог завершить MLMT на более низком уровне освещенности.

Были также оценены дополнительные клинические результаты, включая тестирование порога чувствительности к полному свету (FST), остроту зрения и визуальные поля.

В таблице 2 суммируется среднее изменение показателя MLMT от базовой линии до 1 года в группе лечения LUXTURNA по сравнению с контрольной группой. Средний показатель MLMT, равный 2 или более, наблюдался в группе лечения LUXTURNA, в то время как в контрольной группе наблюдалось среднее изменение показателя MLMT в контрольной группе при использовании обоих глаз или первого лечащего глаза. Изменение показателя MLMT в два или более считается клинически значимым преимуществом в функциональном видении.

Таблица 2: Результаты эффективности исследования 2 на 1-й год, по сравнению с исходным

Результаты эффективностиLUXTURNA
п = 21
контроль
п = 10
Разница (LUXTURNA минус контроль)p-value
Изменение показателя MLMT для двусторонних глаз, медиана (мин, макс)2 (0, 4)0 (-1, 2)20, 001
Изменение показателя MLMT для первого лечащего глаза, медиана (мин, макс)2 (0, 4)0 (-1, 1)20, 003

В таблице 3 показано количество и процент субъектов с разной величиной изменения оценки MLMT с использованием обоих глаз на 1-й год. У 11 из 21 (52%) субъектов в группе лечения LUXTURNA было изменение показателя MLMT в два или более раза, в то время как один из у десяти (10%) испытуемых в контрольной группе произошла смена МЛМТ в два раза.

Таблица 3: Величина изменения показателя MLMT с использованием обоих глаз на 1-м году (исследование 2)

Изменение оценкиLUXTURNA
п = 21
контроль
п = 10
-103 (30%)
02 (10%)3 (30%)
18 (38%)3 (30%)
25 (24%)1 (10%)
35 (24%)0
41 (4%)0

На рисунке 6 показана производительность MLMT отдельных субъектов, использующих оба глаза на базовой линии и на 1-й год.

Рисунок 6: Оценка МЛМТ с использованием обоих глаз на базовом уровне и один год для отдельных субъектов

Примечание для Рисунок 6: * субъекты, которые были отозваны или прекращены. Открытые круги - это базовые баллы. Закрытые круги - это годовые оценки. Цифры рядом с сплошным кругом представляют собой изменение оценки на 1-м годе. Горизонтальные линии со стрелками представляют собой величину изменения оценки и ее направление. Стрелки, указывающие на право, представляют собой улучшение. Верхняя часть показывает результаты 21 пациента в группе лечения. В нижней части представлены результаты 10 субъектов в контрольной группе. Субъекты в каждой группе хронологически организованы по возрасту, причем самый молодой предмет сверху и самый старый предмет внизу.

Анализ белого FST-теста показал статистически значимое улучшение от базовой линии до 1-го года в группе лечения LUXTURNA по сравнению с контрольной группой. Изменение остроты зрения от базовой линии до 1-го года существенно не отличалось от LUXTURNA и контрольных групп.

На рисунке 7 показано влияние LUXTURNA в течение двухлетнего периода в группе лечения LUXTURNA, а также влияние в контрольной группе после перехода на получение субретинальной инъекции LUXTURNA. В течение 30 дней для группы лечения LUXTURNA наблюдалось среднее изменение показателя МЛМТ на две группы, и этот эффект поддерживался в течение оставшихся последующих визитов в течение двухлетнего периода. Для контрольной группы во всех четырех последующих посещениях в течение первого года наблюдалось среднее изменение показателя MLMT на 0. Однако после пересадки для получения субретинальной инъекции LUXTURNA субъекты в контрольной группе показали аналогичный ответ LUXTURNA по сравнению с субъектами в группе лечения LUXTURNA.

Рисунок 7: Продолжительность курса MLMT за два года: использование обоих глаз

Примечание для рисунка 7: Каждый ящик представляет собой средний 50% распределения изменения количества MLMT. Вертикальные пунктирные линии представляют собой дополнительные 25% выше и ниже поля. Горизонтальная полоса в каждом окне представляет собой медиану. Точка внутри каждого окна представляет собой среднее значение. Сплошная линия связывает средние изменения МЛМТ за посещениями группы лечения, включая пять посещений в течение первого года и один визит на 2-й год (обозначен как x365). Пунктирная линия связывает среднее изменение счета MLMT за посещениями контрольной группы, включая пять посещений в течение первого года без получения LUXTURNA, и четыре посещения в течение второго года (обозначенные как x30, x90, x180 и x365) после перекрестного перехода на 1-й год, чтобы получить LUXTURNA.

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

Консультировать пациентов и / или их опекунов о следующих рисках.

  • Эндофтальмит и другие глазные инфекции
    Серьезная инфекция может возникать внутри глаза и может привести к слепоте. В таких случаях существует безотлагательная необходимость в управлении. Консультировать пациентов, чтобы позвонить их медицинских услуг, если они exeprience новых плавающих, боль в глазах, или любое изменение зрения.
  • Постоянное снижение остроты зрения
    Постоянное снижение остроты зрения может возникать после субретинальной инъекции LUXTURNA. Консультировать пациентов, чтобы связаться с их поставщиком медицинских услуг, если они exesprience любое изменение зрения.
  • Нарушения сетчатки
    Лечение LUXTURNA может вызвать некоторые дефекты сетчатки, такие как небольшая слеза или отверстие в области или вблизи инъекции. Лечение может вызвать истончение центральной сетчатки или кровотечение в сетчатке. Консультировать пациентов на регулярной основе следить за своим поставщиком медицинских услуг и сообщать о любых симптомах, таких как снижение зрения, помутнение зрения, вспышки света или поплавки в их видении без промедления.
  • Увеличение внутриглазного давления
    Лечение LUXTURNA может вызвать временное или постоянное повышение внутриглазного давления. Если не лечить, такое увеличение внутриглазного давления может вызвать слепоту. Консультировать пациентов для наблюдения со своим поставщиком медицинских услуг для выявления и лечения любого увеличения внутриглазного давления.
  • Расширение внутриглазных пузырьков воздуха
    Консультировать пациентов, чтобы избежать воздушных перевозок, путешествовать на высокие высоты или подводное плавание, пока пузырь воздуха, сформированный после введения LUXTURNA, полностью не рассеивается из глаза. Изменение высоты, пока воздушный пузырь все еще присутствует, может привести к необратимому повреждению.
  • катаракта
    Консультировать пациентов, что после лечения LUXTURNA, они могут разработать новую катаракту, или любая существующая катаракта может ухудшиться.
  • Излияние LUXTURNA
    Протекание и снижение уровня LUXTURNA может происходить в слезах пациента. Консультировать пациентов и / или их опекунов по правильному обращению с отходами, полученными в результате перевязки, слез и секреции носа, которые могут включать хранение отходов в запечатанных пакетах перед удалением. Эти меры предосторожности должны соблюдаться в течение 7 дней после введения LUXTURNA.

Популярные категории