Lexiscan

Anonim

LEXISCAN ®
(regadenoson) Инъекция для внутривенного использования

ОПИСАНИЕ

Регаденозон является агонистом аденозинового рецептора А 2А, который является коронарным вазодилататором (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ). Регаденозон химически описан как аденозин, 2- (4- ((метиламино) карбонил) -1Н-пиразол-1-ил) -, моногидрат. Его структурная формула:

Молекулярная формула для regadenoson представляет собой C 15 H 18 N 8 O 5 • H 2 O и ее молекулярный вес 408, 37. LEXISCAN - это стерильный, непирогенный раствор для внутривенной инъекции. Решение прозрачное и бесцветное. Каждый 1 мл в 5 мл предварительно заполненного шприца содержит 0, 084 мг моногидрата regadenoson, что соответствует 0, 08 мг regadenoson на безводной основе, 10, 9 мг двухосновного дигидрата фосфата натрия или 8, 7 мг двухосновного фосфата натрия безводного, моногидрата монобаза натрия фосфата 5, 4 мг, 150 мг пропиленгликоля, дигидрат динатриевой соли 1 дентата и вода для инъекций с рН между 6, 3 и 7, 7.

ПОКАЗАНИЯ

Инъекция LEXISCAN ® (regadenoson) представляет собой фармакологический стресс-агент, указанный для радионуклидной миокардиальной перфузии (MPI) у пациентов, неспособных пройти адекватный физический стресс.

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Рекомендуемая доза LEXISCAN составляет 5 мл (0, 4 мг regadenoson), вводимая в виде внутривенной инъекции в течение 10 секунд.

  • Пациентам следует рекомендовать избегать употребления любых продуктов, содержащих метилксантины, включая кофе с кофеином, чай или другие напитки с кофеином, препараты, содержащие кофеин, аминофиллин и теофиллин в течение как минимум 12 часов до запланированного радионуклидного MPI (см. НАРКОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ),
  • Парентеральные лекарственные препараты следует проверять визуально для твердых частиц и обесцвечивания перед введением, когда разрешается раствор и контейнер. Не используйте LEXISCAN, если он содержит твердые частицы или обесцвечен.
  • Администрирование LEXISCAN в виде внутривенной инъекции в течение 10 секунд в периферическую вену с использованием катетера или иглы калибра 22 или более.
  • Администрирование 5 мл физиологического раствора сразу после инъекции LEXISCAN.
  • Администрируйте радионуклидный препарат для перфузии миокарда через 10-20 секунд после солевого заподлицо. Радионуклид можно вводить непосредственно в тот же катетер, что и LEXISCAN.

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

Лекарственные формы и сильные стороны

  • Однократный предварительно заполненный шприц: прозрачный бесцветный раствор, содержащий регаденозон 0, 4 мг / 5 мл (0, 08 мг / мл).

Хранение и обработка

LEXISCAN поставляется в виде стерильного, без консерванта раствора, содержащего 0, 08 мг / мл регаденозона

  • Однократные 5 мл предварительно заполненные пластиковые шприцы Ansyr® с фиксатором люер-замка
    ( NDC 0469-6501-89).

Хранить при контролируемой комнатной температуре, 25 ° C (77 ° F); экскурсии допускаются от 15 до 30 ° C (59 ° - 86 ° F).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Следующие побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах маркировки.

  • Ишемия миокарда (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Синоатриальный и атриовентрикулярный узловой блок (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Фибрилляция предсердий / трепетание предсердий (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Гиперчувствительность, включая анафилаксию (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Гипотония (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Гипертония (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Бронхоконстрикция (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Захват (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )
  • Цереброваскулярный несчастный случай (инсульт) (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарата, не могут быть напрямую сопоставлены с показателями клинических испытаний другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

$config[ads_text5] not found

Во время клинического развития 1, 651 пациент был подвергнут воздействию LEXISCAN, при этом большинство получали 0, 4 мг в виде быстрой (≤ 10 секунд) внутривенной инъекции. Большинство из этих пациентов получили LEXISCAN в двух клинических исследованиях, в которых участвовали пациенты, у которых не было истории бронхоспастической болезни легких, а также нет истории блока сердечной проводимости блока AV большей степени, чем у пациентов с функционирующими искусственными кардиостимуляторами. В этих исследованиях (исследования 1 и 2) у 2 015 пациентов была проведена перфузия миокарда после введения ЛЕКСИСАН (N = 1337) или ADENOSCAN (N = 678). Население составляло 26-93 лет (медиана 66 лет), 70% мужчин и преимущественно кавказских (76% кавказских, 7% афроамериканцев, 9% латиноамериканцев, 5% азиатских). В таблице 1 показаны наиболее часто сообщаемые побочные реакции.

В целом, любая неблагоприятная реакция наблюдалась с одинаковыми показателями между исследуемыми группами (80% для группы LEXISCAN и 83% для группы ADENOSCAN). Аминофиллин использовался для лечения реакций у 3% пациентов группы LEXISCAN и 2% пациентов в группе ADENOSCAN. Большинство побочных реакций началось вскоре после дозировки и, как правило, разрешалось в течение примерно 15 минут, за исключением головной боли, которая разрешалась у большинства пациентов в течение 30 минут.

Таблица 1- Побочные реакции в исследованиях 1 и 2 Объединенные (частота ≥ 5%)

LEXISCAN
N = 1, 337
ADENOSCAN
N = 678
Одышка28%26%
Головная боль26%17%
смывание16%25%
Грудь дискомфорт13%18%
Стенокардия стенокардии или депрессия сегмента ST12%18%
Головокружение8%7%
Грудная боль7%10%
Тошнота6%6%
Дискомфорт в животе5%2%
дисгевзия5%7%
Жарко5%8%

$config[ads_text6] not found

Нарушения ЭКГ

Частота нарушений ритма или проводимости после LEXISCAN или ADENOSCAN показана в таблице 2 (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Таблица 2 - Нарушения ритма или проводимости * в исследованиях 1 и 2

LEXISCAN
Оценка N / N (%)
ADENOSCAN
Оценка N / N (%)
Нарушения ритма или проводимости 332/1275 (26%)192/645 (30%)
Нарушения ритма260/1275 (20%)131/645 (20%)
ППК86/1274 (7%)57/645 (9%)
ПВК179/1274 (14%)79/645 (12%)
AV-блок первой степени (продление PR> 220 мс)34/1209 (3%)43/618 (7%)
AV-блок второй степени1/1209 (0, 1%)9/618 (1%)
Аномалии AV-проводимости (кроме AV-блоков)1/1209 (0, 1%)0/618 (0%)
Нарушения желудочковой проводимости64/1152 (6%)31/581 (5%)
* ЭКГ с 12 отведениями регистрировались до и до 2 часов после дозирования.
включает нарушения ритма (PAC, ПВХ, фибрилляцию / трепетание предсердий, блуждающий предсердный кардиостимулятор, суправентрикулярную или желудочственную аритмию) или аномалии проводимости, включая AV-блок.

Респираторные аномалии

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, состоящем из 999 пациентов с астмой (n = 532) или стабильной хронической обструктивной болезнью легких (n = 467), общая частота предписанных респираторных побочных реакций была выше в группе LEXISCAN по сравнению с плацебо группа (p 15% от базовой линии в два часа в ОФВ 1 (таблица 3).

Таблица 3 - Респираторные побочные эффекты *

Атомная когорта Хроническая обструктивная легочная болезнь (ХОБЛ) Когорта
LEXISCAN
(N = 356)
Placebo
(N = 176)
LEXISCAN
(N = 316)
Placebo
(N = 151)
Общая предопределенная респираторная побочная реакция 12, 9%2, 3%19, 0%4, 0%
Одышка10, 7%1, 1%18, 0%2, 6%
хрипящий3, 1%1, 1%0, 9%0, 7%
FEV 1 снижение> 15% 1, 1%2, 9%4, 2%5, 4%
* Все пациенты продолжали использовать свои респираторные препараты, как предписано до введения LEXISCAN.
Пациенты, возможно, сообщили о нескольких побочных реакциях. Побочные реакции были собраны до 24 часов после введения препарата. Предварительно определенные респираторные побочные реакции включали одышку, хрипы, обструктивное расстройство дыхательных путей, одышку и тахипноэ.
Переход от базовой линии через 2 часа.

Почечная недостаточность

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 504 пациентов (LEXISCAN n = 334 и плацебо n = 170) с диагнозом или факторами риска развития ишемической болезни сердца и NKFK / DOQI Стадии III или IV почечной недостаточности (определяемой как 15-59 мл СКФ / мин / 1, 73 м 2 ), в течение 24-часового периода наблюдения никаких серьезных побочных эффектов не отмечалось.

Неадекватное стрессовое упражнение

В открытом многоцентровом исследовании, оценивающем администрацию LEXISCAN после неадекватного нагрузочного стресса, 1 147 пациентов были рандомизированы в одну из двух групп. Каждая группа подвергалась двум процедурам LEXISCAN по методу перфузии миокарда (MPI). Группа 1 получила LEXISCAN через 3 минуты после неадекватного упражнения в первом стрессе LEXISCAN (MPI 1). Группа 2 отдыхала через 1 час после неадекватного упражнения, чтобы позволить гемодинамике вернуться к исходному уровню до получения LEXISCAN (MPI 1). Обе группы вернулись на второй стресс MPI через 1-14 дней и получили LEXISCAN без упражнений (MPI 2).

Наиболее распространенные побочные реакции сходны по типу и заболеваемости с таковыми в таблице 1 выше для обеих групп. Сроки введения LEXISCAN после неадекватных физических нагрузок не изменяли общий профиль неблагоприятных реакций.

В таблице 4 показано сравнение сердечных событий, представляющих интерес для обеих групп (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ). Сердечные события были численно выше в группе 1.

Таблица 4 - Сердечные события, представляющие интерес для неадекватного исследования напряженного напряжения

Группа 1 / MPI 1
ЛЕКСИСАН Через 3 минуты после тренировки
(N = 575)
Группа 2 / MPI 1
LEXISCAN 1 час после тренировки
(N = 567)
Сердечное событие *17 (3, 0%)3 (0, 5%)
Холтер / 12-свинцовая ЭКГ Аномалия
Депрессия ST-T (≥ 2 мм)13 (2, 3%)2 (0, 4%)
ST-T Elevation (≥ 1 мм)3 (0, 5%)1 (0, 2%)
Острый коронарный синдром1 (0, 2%)0
Инфаркт миокарда1 (0, 2%)0
* Клинически значимое сердечное событие было определено как любое из следующих событий, обнаруженных на ЭКГ ЭКГ / 12-свинцовых ЭКГ Холтера в течение часа после приема регаденозона: желудочковые аритмии (длительная желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, торсада де Пуэнт, желудочковый флаттер); Депрессия ST-T (≥ 2 мм); Высота ST-T (≥ 1 мм); AV-блок (2: 1 AV-блок, AV Mobitz I, AV Mobitz II, полный блок сердца); остановка синуса> 3 секунды
Или
  • Лечение чрезвычайного неблагоприятного события (TEAE) на MedDRA SMQ (узкая область) для инфаркта миокарда
Или
  • предпочтительный термин TEAE (СТ) стенокардии нестабилен в течение 24 часов после введения regadenoson.

Опыт постмаркетинга

Сообщалось о следующих побочных реакциях из мирового опыта маркетинга с регаденозоном. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственного средства.

сердечно-сосудистый

Инфаркт миокарда, остановка сердца, желудочковые аритмии, суправентрикулярные тахиаритмии, включая фибрилляцию предсердий с быстрым ответвлением желудочков (новообразование или рецидив), трепетание предсердий, блок сердца (включая блок третьей степени), асистолию, выраженную гипертензию, симптоматическую гипотензию в сочетании с переходными процессами ишемическая атака, острый коронарный синдром (ACS), судороги и обморок (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ). Некоторые события требовали вмешательства с жидкостями и / или аминофиллином (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА ). Пролонгация QTc вскоре после введения администрации LEXISCAN.

Центральная нервная система

Тремор, захват, преходящая ишемическая атака и цереброваскулярная авария, включая внутричерепное кровоизлияние (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

желудочно-кишечный

Боли в животе, иногда тяжелые, сообщалось через несколько минут после администрации LEXISCAN в связи с тошнотой, рвотой или миалгией; введение аминофиллина, антагониста аденозина, как представляется, уменьшает боль. Сообщалось также о диарее и фекальном недержании после введения LEXISCAN.

повышенная чувствительность

Анафилаксия, ангиодистрофия, сердечная или респираторная остановка, респираторный дистресс, снижение насыщения кислородом, гипотония, герметичность горла, крапивница, высыпания и необходимость лечения, включая реанимацию (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Опорно-двигательный

Боль в костном мозге произошла, как правило, через 10-20 минут после введения LEXISCAN; боль иногда была тяжелой, локализовалась в руках и нижней части спины и распространялась на ягодицы и нижние ноги на двусторонней основе. По-видимому, введение аминофиллина уменьшает боль.

респираторный

Сообщалось об остановке дыхания, одышке и одышке после администрации LEXISCAN.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

Никаких официальных исследований взаимодействия фармакокинетических препаратов с LEXISCAN не проводилось.

Влияние других лекарств на ЛЕКСИСАН

  • Метилксантины (например, кофеин, аминофиллин и теофиллин) являются неспецифическими антагонистами антагонистов аденозина, которые влияют на вазодилатацию ЛЕКСИСАН (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ). Пациентам следует избегать потребления любых продуктов, содержащих метилксантины, а также любых препаратов, содержащих теофиллин или аминофиллин, по крайней мере за 12 часов до введения ЛЕКСИСКАНА. Аминофиллин может быть использован для ослабления тяжелых или постоянных побочных реакций на ЛЕКСИСАН (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА ).
  • В клинических исследованиях LEXISCAN вводили пациентам, принимающим другие кардиоактивные препараты (например, β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, нитраты, сердечные гликозиды и блокаторы рецепторов ангиотензина) без сообщений о побочных реакциях или очевидном влиянии на эффективность.
  • Дипиридамол может изменить эффекты LEXISCAN. Когда это возможно, удерживайте дипиридамол в течение как минимум двух дней до введения LEXISCAN.

Влияние LEXISCAN на другие наркотики

Regadenoson не ингибирует метаболизм субстратов для CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в микросомах печени человека, что указывает на то, что он вряд ли изменит фармакокинетику лекарств, метаболизируемых этими ферментами цитохрома P450.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть раздела «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»

Меры предосторожности

Ишемия миокарда

После инъекции LEXISCAN произошли фатальный и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), желудочковые аритмии и остановка сердца. Избегайте использования у пациентов с симптомами или симптомами острой ишемии миокарда, например, нестабильной стенокардией или сердечно-сосудистой нестабильностью; эти пациенты могут подвергаться большему риску серьезных сердечно-сосудистых реакций к LEXISCAN. Перед введением LEXISCAN должно быть доступно оборудование для реанимации и обученный персонал. Соблюдайте рекомендуемую продолжительность инъекции (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ). Как отмечено в исследовании на животных, более длительное время инъекции может увеличить продолжительность и величину увеличения коронарного кровотока (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ). Если возникают серьезные реакции на ЛЕКСИСАН, рассмотрите использование аминофиллина, антагониста аденозина, чтобы сократить продолжительность увеличенного коронарного кровотока, вызванного LEXISCAN (см. ПЕРЕДОЗИРОВКУ ).

Синоатриальный и атриовентрикулярный узловой блок

Агонисты аденозиновых рецепторов, включая LEXISCAN, могут подавлять узлы SA и AV и могут вызывать AV-блок первой, второй или третьей степени или синусовую брадикардию, требующую вмешательства. В клинических испытаниях AV-блок первой степени (PR-продление> 220 мс) развился у 3% пациентов в течение 2 часов после введения LEXISCAN; переходный второй AV-блок второй степени с одним удаленным ударом наблюдался у одного пациента, получавшего LEXISCAN. В постмаркетинговом опыте произошел сердечный блок третьей степени и асистолия в течение нескольких минут после введения LEXISCAN (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

Фибрилляция предсердий / трепетание предсердий

Сообщалось о новой или повторной фибрилляции предсердий с быстрым ответом желудочков и трепетанием предсердий после инъекции LEXISCAN (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

Гиперчувствительность, включая анафилаксию

Произошло анафилаксия, ангиодистрофия, остановка дыхания сердца, респираторный дистресс, снижение насыщения кислородом, гипотония, герметичность горла, крапивница и сыпь. В клинических испытаниях реакции гиперчувствительности отмечались у менее чем 1 процента пациентов (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ). Внесите персональное и реанимационное оборудование немедленно.

гипотония

Агонисты аденозиновых рецепторов, включая LEXISCAN, вызывают артериальную вазодилатацию и гипотонию. В клинических испытаниях у 7% пациентов наблюдалось снижение систолического артериального давления (> 35 мм рт. Ст.), А у 4% пациентов наблюдалось снижение диастолического артериального давления (> 25 мм рт. Ст.) В течение 45 минут после введения ЛЕКСИСКАНА. Риск серьезной гипотензии может быть выше у пациентов с вегетативной дисфункцией, гиповолемией, стенозом левой коронарной артерии, стенотической клапанной болезнью сердца, перикардитом или перикардиальными выпотами или стенотической болезнью сонной артерии с цереброваскулярной недостаточностью. В постмаркетинговом опыте наблюдались синкопа, преходящие ишемические приступы и судороги (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

повышенное кровяное давление

Введение агонистов аденозиновых рецепторов, включая LEXISCAN, может привести к клинически значимому увеличению артериального давления у некоторых пациентов. Среди пациентов, которые испытывали повышение артериального давления в клинических испытаниях, увеличение наблюдалось в течение нескольких минут после введения LEXISCAN. Большинство из них увеличилось в течение 10-15 минут, но в некоторых случаях увеличение наблюдалось через 45 минут после введения (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ). В ходе постмаркетингового опыта сообщалось о случаях потенциально клинически значимой гипертонии, особенно при гипертонической болезни, и когда упражнения низкого уровня были включены в MPI (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

сужение бронхов

Агонисты аденозиновых рецепторов, включая LEXISCAN, могут вызывать одышку, бронхоспазм и респираторный компромисс. Соответствующая терапия бронходилататором и реанимационные меры должны быть доступны до и после администрации ЛЕКСИСКАНА (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, ПЕРЕДОЗИРОВКА И ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ ).

припадок

ЛЕКСИСАН может снизить порог захвата; получить историю захвата. После инъекции LEXISCAN произошло новое начало или рецидивирование судорожных приступов. Некоторые приступы пролонгированы и требуют возникновения противосудорожного лечения. Аминофиллин может увеличить риск судорог, связанных с инъекцией LEXISCAN. Использование метилксантина не рекомендуется пациентам, которые испытывают приступы в связи с введением LEXISCAN.

Цереброваскулярный несчастный случай (инсульт)

Произошли геморрагические и ишемические цереброваскулярные несчастные случаи. Гемодинамические эффекты LEXISCAN, включая гипотензию или гипертонию, могут быть связаны с этими побочными реакциями (см. Гипотония и гипертония ).

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Regadenoson был отрицательным в анализе бактериальной мутации Ames, анализе хромосомной аберрации в клетках яичника китайского хомячка (CHO) и анализе микронуклеуса мышиного костного мозга. Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала LEXISCAN или потенциального воздействия на фертильность.

Использование в конкретных группах населения

беременность

Резюме риска

Нет доступных данных о применении LEXISCAN у беременных женщин для информирования о связанных с наркотиками рисках. В исследованиях размножения животных неблагоприятные результаты развития наблюдались при введении регаденозона беременным крысам и кроликам во время органогенеза только в дозах, которые приводили к материнской токсичности (см. Данные ).

В общей популяции в США оценочный фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Данные

Данные о животных

Репродуктивные исследования у крыс показали, что дозы regadenoson в 10 и 20 раз превышали максимальную рекомендованную дозу человека (MRHD) на основании площади поверхности тела, приводили к уменьшению веса тела плода и значительным задержкам оссификации передних и задних конечностей фаланг и плюсневой кости; материнская токсичность также наблюдалась в этих дозах. Скелетные вариации были увеличены во всех обработанных группах. У кроликов материнская токсичность наблюдалась при дозах regadenoson, вводимых во время органогенеза в 4 раза MRHD; однако в этой дозе не было тератогенных эффектов у потомства. В более высоких дозах, в 12 и 20 раз MRHD, материнская токсичность происходила наряду с увеличением эмбрионально-эмбриональной потери и пороками развития плода.

Кормление грудью

Резюме риска

Информация о наличии regadenoson в материнском молоке отсутствует, о влиянии на грудного вскармливания или о влиянии на производство молока. Из-за потенциального риска серьезных сердечных реакций у грудного ребенка посоветуйте кормящей матери перекачивать и отбрасывать грудное молоко в течение 10 часов после введения LEXISCAN.

Детская использования

Безопасность и эффективность в педиатрических больных не установлены.

Гериатрические использования

Из 1337 пациентов, получавших LEXISCAN в исследованиях 1 и 2, 56% составляли 65 лет и старше и 24% составляли 75 лет и старше. Старые пациенты (в возрасте старше 75 лет) имели сходный профиль неблагоприятных событий по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет), но имели более высокий уровень гипотензии (2% против ≤ 1%).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется пациентам с почечной недостаточностью, включая пациентов с почечной недостаточностью на конце стадии и / или в зависимости от диализа (см. Фармакокинетику ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Передозировка LEXISCAN может привести к серьезным реакциям (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ). В исследовании здоровых добровольцев симптомы промывания, головокружения и увеличения частоты сердечных сокращений были оценены как невыносимые при дозах LEXISCAN более 0, 02 мг / кг.

Аминофиллин для обратных эффектов

Метилксантины, такие как кофеин, аминофиллин и теофиллин, являются конкурентными антагонистами аденозинового рецептора, а аминофиллин используется для прекращения стойких фармакодинамических эффектов. Аминофиллин можно вводить в дозах от 50 мг до 250 мг путем медленной внутривенной инъекции (от 50 мг до 100 мг в течение 30-60 секунд). Использование метилксантина не рекомендуется пациентам, которые испытывают приступы в связи с введением ЛЕКСИСКАНА (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Не назначайте ЛЕКСИСАН пациентам с:

  • AV-блок второй или третьей степени или
  • дисфункция синусового узла

если у этих пациентов нет функционирующего искусственного кардиостимулятора (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Регаденозон является агонистом с низкой аффинностью (K i ≈ 1, 3 мкМ) для рецептора аденозина A 2A с по меньшей мере в 10 раз более низким сродством к аденозиновому рецептору А 1 (K i > 16, 5 мкМ) и слабой, если таковая имеется, сродство к рецепторы аденозина A 2B и A 3 . Активация аденозинового рецептора А регаденосоном вызывает коронарную вазодилатацию и увеличивает коронарный кровоток (КБФ).

фармакодинамика

Коронарный кровоток

LEXISCAN вызывает быстрый рост CBF, который поддерживается на короткое время. У пациентов, подвергшихся коронарной катетеризации, для измерения средней пиковой скорости (APV) коронарного кровотока до и до 30 минут после введения regadenoson (0, 4 мг, внутривенно) использовали импульсную допплеровскую ультрасонографию. Среднее значение APV увеличилось до более чем двух базового уровня на 30 секунд и уменьшилось до менее чем в два раза по сравнению с базовым уровнем в течение 10 минут (см. Фармакокинетику ).

Миокардиальное поглощение радиофармацевтического препарата пропорционально CBF. Поскольку LEXISCAN увеличивает кровоток в нормальных коронарных артериях с небольшим увеличением или без увеличения стенотических артерий, LEXISCAN вызывает относительно меньшее поглощение радиофармацевтического препарата на сосудистых территориях, предоставляемых стенозированными артериями. Интенсивность MPI после администрации LEXISCAN поэтому больше в областях, перфузируемых нормальным относительно стенозированных артерий.

Эффект продолжительности инъекции

Исследование на собаках сравнило эффекты внутривенной инъекции 2, 5 мкг / кг регаденозона (в 10 мл) в течение 10 секунд и 30 секунд на CBF. Продолжительность двукратного увеличения CBF составляла 97 ± 14 секунд (n = 6) и 221 ± 20 секунд (n = 4) соответственно для 10-секундной и 30-секундной инъекций. Пиковые эффекты (т. Е. Максимальное увеличение) на CBF после инъекций 10 секунд и 30 секунд составили 217 ± 15% и 297 ± 33% по сравнению с исходным уровнем соответственно. Времена к пиковому эффекту на CBF составляли 17 ± 2 секунды и 27 ± 6 секунд, соответственно.

Влияние аминофиллина

Было показано, что аминофиллин (100 мг, введенный медленной внутривенной инъекцией в течение 60 секунд), вводимый через 1 минуту после 0, 4 мг LEXISCAN у пациентов, перенесших сердечную катетеризацию, сокращает продолжительность ответа коронарного кровотока на LEXISCAN, как измерено с помощью импульсно-волновой допплерографии (см. ПЕРЕДОЗИРОВКУ ).

Эффект кофеина

Проглатывание кофеина снижает способность обнаруживать обратимые ишемические дефекты. В стационарном, параллельном групповом клиническом исследовании пациенты с известной или подозреваемой ишемией миокарда получали базовый MPI для отдыха / стресса, а затем второй стресс MPI. Пациенты получали кофеин или плацебо за 90 минут до второго LEXISCAN стресса MPI. После введения кофеина (200 или 400 мг) среднее количество выявленных обратимых дефектов уменьшилось примерно на 60%. Это снижение было статистически значимым (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ ).

Гемодинамические эффекты

В клинических исследованиях у большинства пациентов наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений и снижение артериального давления в течение 45 минут после введения LEXISCAN. Максимальные гемодинамические изменения после LEXISCAN и ADENOSCAN в исследованиях 1 и 2 приведены в таблице 5.

Таблица 5 - Гемодинамические эффекты в исследованиях 1 и 2

Vital Sign ParameterLEXISCAN
N = 1, 337
ADENOSCAN
N = 678
Частота сердцебиения
> 100 уд / мин22%13%
Увеличение> 40 уд / мин5%3%
Систолическое кровяное давление
<90 мм рт. Ст.2%3%
Уменьшение> 35 мм рт. Ст.7%8%
≥ 200 мм рт. Ст.1, 9%1, 9%
Увеличение ≥ 50 мм рт. Ст.0, 7%0, 8%
≥ 180 мм рт. Ст. И увеличение ≥ 20 мм рт. Ст. От базовой линии4, 6%3, 2%
Диастолическое артериальное давление
<50 мм рт. Ст.2%4%
Уменьшить> 25 мм рт. Ст.4%5%
≥ 115 мм рт. Ст.0, 9%0, 9%
Увеличение ≥ 30 мм рт. Ст.0, 5%1, 1%

Гемодинамические эффекты после неадекватного упражнения

В клиническом исследовании LEXISCAN вводили для MPI после неадекватного физического нагружения. У большего числа пациентов с администрацией ЛЕКСИСКА через три минуты после недостаточного физического нагружения наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений и снижение систолического артериального давления по сравнению с ЛЕКСИСАН, находящимся в состоянии покоя. Изменения не были связаны с клинически значимыми побочными реакциями. Максимальные гемодинамические изменения представлены в таблице 6.

Таблица 6 - Гемодинамические эффекты при неадекватном исследовании напряжений

Vital Sign ParameterГруппа 1 / MPI 1
ЛЕКСИСАН Через 3 минуты после тренировки
(N = 575)
Группа 2 / MPI 1
LEXISCAN 1 час после тренировки
(N = 567)
Частота сердцебиения
> 100 уд / мин44%31%
Увеличение> 40 уд / мин5%16%
Систолическое кровяное давление
<90 мм рт. Ст.2%4%
Уменьшение> 35 мм рт. Ст.29%10%
≥ 200 мм рт. Ст.0, 9%0, 4%
Увеличение ≥ 50 мм рт. Ст.2%0, 4%
≥ 180 мм рт. Ст. И увеличение ≥ 20 мм рт. Ст. От базовой линии5%2%
Диастолическое артериальное давление
<50 мм рт. Ст.3%3%
Уменьшить> 25 мм рт. Ст.6%5%
≥ 115 мм рт. Ст.0, 7%0, 4%
Увеличение ≥ 30 мм рт. Ст.2%1%

Дыхательные эффекты

Аденозиновые рецепторы A 2B и A 3 были вовлечены в патофизиологию бронхоконстрикции у восприимчивых лиц (т. Е. Астматиков). В исследованиях in vitro регаденозон не проявлял заметной аффинности связывания с рецепторами А2В и А3-аденозина.

В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 999 пациентов с диагнозом или факторах риска развития ишемической болезни сердца и одновременной астмы или ХОБЛ заболеваемость респираторными побочными реакциями (одышка, свистящее дыхание) была больше у ЛЕКСИСАН по сравнению с плацебо. Умеренные (2, 5%) или тяжелые (<1%) респираторные реакции наблюдались чаще в группе LEXISCAN по сравнению с плацебо (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

Фармакокинетика

У здоровых субъектов профиль концентрации концентрации регаденозона в плазме носит многоэкспоненциальный характер и лучше всего характеризуется 3-кубической моделью. Максимальная концентрация плазденазона в плазме достигается через 1-4 минуты после инъекции LEXISCAN и параллельно с началом фармакодинамического ответа. Период полувыведения этой начальной фазы составляет приблизительно от 2 до 4 минут. Промежуточная фаза следует с периодом полураспада в среднем 30 минут, совпадающим с потерей фармакодинамического эффекта. Конечная фаза состоит из снижения концентрации в плазме с периодом полураспада около 2 часов (см. Фармакодинамика ). В диапазоне доз 0, 3-20 мкг / кг у здоровых лиц клиренс, конечный период полураспада или объем распределения не зависят от дозы.

Фармакокинетический анализ населения, включая данные пациентов и пациентов, показал, что клиренс регаденозона уменьшается параллельно с уменьшением клиренса креатинина и увеличением клиренса с увеличением массы тела. Возраст, пол и раса оказывают минимальное влияние на фармакокинетику регаденозона.

Конкретные группы населения

Почечная недостаточность пациентов

Распределение регаденозона изучалось у 18 пациентов с различной степенью почечной функции и у 6 здоровых субъектов. При увеличении почечной недостаточности от умеренной (CLcr 50 до <80 мл / мин) до умеренной (CLcr 30 до <50 мл / мин) до тяжелой почечной недостаточности (CLcr <30 мл / мин) доля регаденосона выводится без изменений в моче и почечный клиренс уменьшился, что привело к увеличению периодов полувыведения и значений AUC по сравнению со здоровыми субъектами (CLcr ≥ 80 мл / мин). Однако максимальные наблюдаемые концентрации в плазме, а также объемы оценок распределения были одинаковыми по всем группам. Профили концентрации концентрации в плазме не были значительно изменены на ранних стадиях после дозирования, когда наблюдалось большинство фармакологических эффектов. Коррекция дозы не требуется пациентам с почечной недостаточностью.

Пациенты с почечной болезнью конечной стадии

Фармакокинетика регаденозона у пациентов с диализом не оценивалась; однако в исследовании in vitro регаденозон оказался диализуемым.

Пациенты, страдающие печеночной недостаточностью

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику регаденозона не оценивалось. Поскольку более 55% дозы выделяется в моче как неизмененный препарат, а факторы, которые уменьшают клиренс, не влияют на концентрацию плазмы на ранних стадиях после дозирования, когда наблюдаются клинически значимые фармакологические эффекты, корректировка дозы не требуется у пациентов с печеночной обесценения.

Гериатрические больных

На основании популяционного фармакокинетического анализа возраст оказывает незначительное влияние на фармакокинетику регаденозона. Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов.

метаболизм

Метаболизм регаденозона неизвестен у людей. Инкубация с крысами, собаками и человеческими микросомами печени, а также гепатоцитами человека не выявила обнаруживаемых метаболитов регаденозона.

экскреция

У здоровых добровольцев 57% дозы regadenoson из организма без изменений в моче (диапазон 19-77%), со средним клиренсом почечного клиренса около 450 мл / мин, то есть сверх скорости клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что почечная системальная секреция играет роль в элиминации регаденозона.

Токсикология животных и / или фармакология

кардиомиопатия

Минимальная кардиомиопатия (некроз миоцитов и воспаление) наблюдалась у крыс после однократного введения регаденозона. Повышенная частота минимальной кардиомиопатии наблюдалась на 2-й день у мужчин в дозах 0, 08, 0, 2 и 0, 8 мг / кг (1/5, 2/5 и 5/5), а у женщин (2/5) - 0, 8 мг / кг, В отдельном исследовании у самцов крыс среднее артериальное давление снижалось на 30-50% от исходных значений до 90 минут при дозах regadenoson 0, 2 и 0, 8 мг / кг соответственно. Кардиомиопатии не отмечалось у крыс, пожертвовавших 15 дней после однократного введения регаденозона. Механизм кардиомиопатии, индуцированный регаденосоном, не был выяснен в этом исследовании, но был связан с гипотензивным эффектом регаденозона. Известно, что тяжелая гипотензия, вызванная вазоактивными лекарственными средствами, вызывает кардиомиопатию у крыс.

Местное раздражение

Внутривенное введение LEXISCAN кроликам приводило к периваскулярному кровоизлиянию, венозному васкулиту, воспалению, тромбозу и некрозу, при воспалении и тромбозе, сохраняющемся через 8 день (последний день наблюдения). Периваскулярное введение LEXISCAN кроликам приводило к кровотечению, воспалению, образованию пустул и гиперплазии эпидермиса, которые сохранялись в течение 8-го дня, за исключением разрешенных кровотечений. Подкожное введение LEXISCAN кроликам приводило к кровотечению, острому воспалению и некрозу; на 8-й день наблюдалась регенерация мышечного волокна.

Клинические исследования

Соглашение между LEXISCAN и ADENOSCAN

Эффективность и безопасность LEXISCAN были определены относительно ADENOSCAN в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях (исследования 1 и 2) у 2 015 пациентов с известным или подозреваемым заболеванием коронарной артерии, которые были указаны для фармакологического стресса MPI. В общей сложности 1871 из этих пациентов имели изображения, считающиеся действительными для первичной оценки эффективности, включая 1 294 (69%) мужчин и 577 (31%) женщин со средним возрастом 66 лет (в возрасте 26-93 лет). Каждый пациент получал начальную стресс-сканирование с использованием ADENOSCAN (6-минутная инфузия с использованием дозы 0, 14 мг / кг / мин без тренировки) с протоколом визуализации с радионуклидным стробированием SPECT. После первоначального сканирования пациенты были рандомизированы либо LEXISCAN, либо ADENOSCAN, и получили второе сканирование напряжения с тем же протоколом обработки радионуклидов, что и для первоначального сканирования. Среднее время между сканированием составляло 7 дней (диапазон 1-104 дня).

Наиболее распространенными сердечно-сосудистыми историями были гипертония (81%), АКШ, РТКА или стентирование (51%), стенокардия (63%) и история инфаркта миокарда (41%) или аритмии (33%); Другая история болезни включала диабет (32%) и ХОБЛ (5%). Пациенты с недавней историей серьезной неконтролируемой желудочковой аритмии, инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии, истории блока AV большей степени или с симптоматической брадикардией, синдромом больного синуса или трансплантацией сердца были исключены. Ряд пациентов принимали кардиоактивные препараты в день сканирования, включая β-блокаторы (18%), блокаторы кальциевых каналов (9%) и нитраты (6%). В объединенной популяции исследования 68% пациентов имели 0-1 сегменты, показывающие обратимые дефекты при первоначальном сканировании, 24% имели 2-4 сегмента, а 9% имели ≥ 5 сегментов.

Сравнение изображений, полученных с LEXISCAN, с результатами, полученными с ADENOSCAN, выполнялось следующим образом. Используя 17-сегментную модель, было рассчитано количество сегментов, показывающих обратимый дефект перфузии, для начального исследования ADENOSCAN и для рандомизированного исследования, полученного с использованием LEXISCAN или ADENOSCAN. Скорость согласования для изображения, полученного с помощью LEXISCAN или ADENOSCAN относительно исходного изображения ADENOSCAN, была рассчитана путем определения того, как часто пациенты, назначенные каждой начальной категории ADENOSCAN (0-1, 2-4, 5-17 обратимых сегментов), помещали в с рандомизированным сканированием. Ставки соглашения для LEXISCAN и ADENOSCAN были рассчитаны как среднее значение ставок соглашения по трем категориям, определяемым начальным сканированием. Исследования 1 и 2 показали, что LEXISCAN похож на ADENOSCAN при оценке степени обратимых нарушений перфузии (таблица 7).

Таблица 7 - Договорные тарифы в исследованиях 1 и 2

Исследование 1Исследование 2
ADENOSCAN - ADENOSCAN Цена соглашения (± SE)61 ± 3%64 ± 4%
ADENOSCAN - LEXISCAN (* SE)62 ± 2%63 ± 3%
Разница в скорости (LEXISCAN - ADENOSCAN) (± SE)
95% доверительный интервал
1 ± 4%
-7.5, 9.2%
-1 ± 5%
-11.2, 8.7%

Использование LEXISCAN у пациентов с неадекватным напряжением стресса

Эффективность и безопасность применения LEXISCAN в течение 3 минут (группа 1) или 1 час (группа 2) после неадекватного физического стресса оценивали в рандомизированном, многоцентровом, не-неполноценном исследовании. Адекватное упражнение определялось как максимальная предсказанная частота сердечных сокращений ≥ 85% и ≥ 5 МЕТ. SPECT MPI выполнялся через 60-90 минут после администрации LEXISCAN в каждой группе (MPI 1). Пациенты вернулись через 1-14 дней, чтобы пройти второй стресс MPI с LEXISCAN без упражнений (MPI 2).

Все пациенты были направлены для оценки болезни коронарной артерии. Из 1167 пациентов, рандомизированных, в общей сложности 1 073 пациента получили LEXISCAN и имели интерпретируемые SPECT-обследования при всех посещениях; 538 в группе 1 и 535 в группе 2. Средний возраст пациентов составлял 62 года (от 28 до 90 лет) и включал 633 (59%) мужчин и 440 (41%) женщин.

Изображения от MPI 1 и MPI 2 для обеих групп сравнивались для наличия или отсутствия дефектов перфузии. Уровень согласия между MPI 1 и MPI 2, показанный в первой группе, был похож на уровень соглашения между MPI 1 и MPI 2, который читается в группе 2. Однако у двух пациентов, получавших LEXISCAN через 3 минуты после неадекватного упражнения, наблюдался серьезный сердечный неблагоприятный реакция. Серьезных сердечных побочных реакций у пациентов, получавших ЛЕКСИКАН, не наблюдалось 1 час после неадекватного физического нагружения (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

Взаимодействие лекарств

Пациентам следует дать указание избегать употребления любых продуктов, содержащих метилксантины, включая кофе с кофеином, чай или другие напитки с кофеином, содержащие кофеин препараты, аминофиллин и теофиллин в течение не менее 12 часов до запланированного радионуклидного MPI (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

сердечно-сосудистый

Консультировать пациентов, что они могут подвергаться повышенному риску смертельных и нефатальных сердечных приступов, аномальных сердечных ритмов, остановки сердца, значительного увеличения или снижения артериального давления или цереброваскулярных аварий (инсульта) с использованием LEXISCAN (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

повышенная чувствительность

Сообщите пациентам, что аллергические реакции сообщаются с LEXISCAN. Консультировать пациентов, как распознать такую ​​реакцию и когда обратиться за медицинской помощью (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

респираторный

Консультировать пациентов с ХОБЛ или астмой о необходимости введения до и после исследования бронходилатационной терапии и позвонить их клиницисту, если они испытывают одышку или затрудненное дыхание после исследования MPI с LEXISCAN (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Приступы

Консультировать пациентов, что они могут подвергаться повышенному риску судорог. Сообщите пациентам об истории судорог (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Кормление грудью

Посоветуйте женщине перекачивать и отбрасывать грудное молоко в течение 10 часов после администрации LEXISCAN (см. Использование в конкретных группах населения ).

Популярные категории