Crofab

Anonim

CROFAB ®
Crotalidae Поливалентная иммунная Fab (овсянка)

ОПИСАНИЕ

CROFAB (Crotalidae Polyvalent Immune Fab (овсянка)) представляет собой стерильный, непирогенный, очищенный лиофилизированный препарат овечьих Fab (одновалентных) фрагментов иммуноглобулина, полученных из крови здоровых овечьих стад, иммунизированных одним из следующих североамериканских змеиных ядов: Crotalus atrox ( Западная гремучая змея), Crotalus adamanteus (восточная гремучая змея), Crotalus scutulatus (Мохаве гремучая змея) и Agkistrodon piscivorus (Cottonmouth или Water Moccasin). Чтобы получить конечный продукт антиенина, четыре разных моноспецифических антиенина смешивают. Каждый моноспецифический антиенин получают путем фракционирования иммуноглобулина из сыворотки овец, переваривания его папаином и выделения специфических к яду Fab-фрагментов на колонках с ионообменом и аффинной хроматографией.

CROFAB стандартизирован его способностью нейтрализовать смертельное действие каждого из четырех ядовитых иммуногенов после внутривенной инъекции у мышей. Эффективность продукта будет варьироваться от партии к партии; однако в каждом флаконе конечного продукта включено минимальное количество нейтрализующих единиц мыши LD 50 против каждого из четырех ядов, как показано в таблице 3.

Таблица 3 Минимальная мышь LD 50 Нейтрализующие единицы 1 для каждого компонента яда

злобаМинимальная потенция на флакон CROFAB 2
Crotalus atrox≥ 1270
Crotalus adamanteus≥ 420
Crotalus scutulatus≥ 5570
Agkistrodon piscivorus≥ 780
1 Единицу нейтрализации определяют как количество смешанных моноспецифических Fab-белков, необходимых для нейтрализации одного LD 50 каждого из четырех ядов, где LD 50 представляет собой количество яда, которое было бы летальным у 50% мышей.
2 По состоянию на 2008 год анализ потенции был оптимизирован для нового штамма мышей, что привело к изменениям в минимальных единицах нейтрализации мышиных LD 50 . Эти изменения не отражают каких-либо изменений в потенции продукта, но только другой биологический ответ

Каждый флакон CROFAB содержит до 1 г общего белка и фосфатного буфера натрия, состоящего из двухосновного фосфата натрия USP и хлорида натрия USP. Тимеросал используется в качестве консерванта в процессе производства, и поэтому ртуть переносится в конечный продукт в количестве не более 30 мкг на флакон, который составляет не более 0, 6 мг ртути на дозу (на основе максимальная доза 18 флаконов, используемых в клинических исследованиях CROFAB). Продукт предназначен для внутривенного введения после восстановления с 18 мл 0, 9% солевого раствора.

ПОКАЗАНИЯ

CROFAB указывается для управления взрослыми и педиатрическими пациентами с североамериканской кролатидной эндоваментацией (см. Таблицу 5 в разделе « Клинические исследования для определений»). Термин «кроталид» используется для описания подсемейства Crotalinae (ранее известного как Crotalidae) ядовитых змей, который включает в себя гремучие змеи, медные головки и хлопковые мотыки / мокасины.

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Только для внутривенного использования

дозировка

  • Администрирование CROFAB как можно скорее у пациентов, у которых развиваются какие-либо признаки выздоровления (например, разделы или подразделы, опущенные из полной информации о назначении, не указаны, местная травма, аномалия коагуляции или системные признаки эндемизации) для предотвращения клинического ухудшения. CROFAB было показано в клинических исследованиях, чтобы быть эффективными, когда их давали в течение 6 часов от змеиного укуса.
  • Требования к дозировке антивенина зависят от ответа отдельного пациента. Основываясь на клиническом опыте с CROFAB, рекомендуемая начальная доза составляет от 4 до 6 флаконов; однако начальная доза может варьироваться от минимум 4 флаконов до максимум 12 флаконов на основании клинического суждения и тяжести энзимометрии (3).
  • Пациент должен наблюдаться в течение 1 часа после завершения этой первой дозы, чтобы определить, был ли достигнут первоначальный контроль за энзимацией. Первоначальный контроль достигается, когда локальные признаки энзимоляции арестовываются (передний край локальной травмы не прогрессирует), системные симптомы устраняются, а параметры свертывания нормализуются или нормализуются.
  • Если первоначальный контроль не достигается с помощью первой дозы, следует повторить дополнительную дозу от 4 до 6 флаконов до тех пор, пока не будет достигнут первоначальный контроль синдрома зачатия.
  • После того, как начальный контроль был установлен, рекомендуются дополнительные 2-пузырные дозы CROFAB каждые 6 часов в течение до 18 часов (3 дозы). Оптимальное дозирование после 18-часовой запланированной дозы CROFAB не было определено. Дополнительные дозы в 2 флакона можно вводить, если это необходимо для лечения лечащим врачом, на основании клинического курса пациента.
  • Дополнительный уход за пациентами (поддерживающая и адъюнктивальная терапия) : реакции инфузии, такие как лихорадка, боль в пояснице, хрипы и тошнота, могут быть связаны со скоростью инфузии и могут контролироваться снижением скорости введения раствора (12). Ядовитые контрольные центры - полезный ресурс для индивидуальных консультаций по лечению.

$config[ads_text5] not found

Подготовка и администрирование

  • Парентеральные лекарственные препараты следует проверять визуально для твердых частиц и обесцвечивания перед введением, когда разрешается раствор и контейнер.
  • Каждый флакон CROFAB следует воссоздать с 18 мл 0, 9% солевого раствора (разбавитель не включен) и смешивать с помощью непрерывной ручной инверсии до тех пор, пока во флаконе не будет видно твердого материала. Не тряситесь. Содержимое всех восстановленных флаконов следует дополнительно разбавить до общего объема 250 мл с 0, 9% хлоридом натрия USP и смешать осторожно закручиванием.
  • Начальную дозу CROFAB, разведенную в 250 мл физиологического раствора, следует вводить внутривенно в течение 60 минут. Однако вливание должно продолжаться медленно в течение первых 10 минут при скорости 25-50 мл / час при тщательном наблюдении за любой аллергической реакцией. Если такой реакции не происходит, скорость инфузии может быть увеличена до полной скорости 250 мл / час до завершения. Необходимо тщательное наблюдение пациента.
  • Восстановленный и разбавленный продукт следует использовать в течение 4 часов.

$config[ads_text6] not found

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

Лекарственные формы и сильные стороны

CROFAB поставляется в виде стерильного, непирогенного, очищенного, лиофилизированного порошка. Каждый флакон содержит до 1 грамма общего белка, максимум 0, 03 мг ртути, и не менее указанного количества нейтрализующих лейкоцитарных единиц мыши *:

Змеиные виды, используемые для антивининового компонентаМинимальная мышь LD 50 единиц на флакон
C. atrox (западная гремучая змея)1270
C. adamanteus (восточная гремучая змея)420
C. scutulatus (Мохавская гремучая змея)5570
A. piscivorus (Cottonmouth или водный мокасин)780
* По состоянию на 2008 год анализ потенции был оптимизирован для нового штамма мышей, что привело к изменениям в минимальных единицах нейтрализации мышиных LD 50 . Эти изменения не отражают какого-либо изменения в потенции продукта, а только другой биологический ответ штамма мыши на яд.

Хранение и обработка

CROFAB поставляется в виде коробки, содержащей 2 флакона продукта (разбавитель не входит в комплект). В каждом флаконе CROFAB содержится до 1 грамма лиофилизированного общего белка и не менее указанного количества нейтрализующих лейкоцитов мыши:

Змеиные виды, используемые для антивининового компонентаМинимальная мышь LD 50 единиц на флакон
C. atrox (западная гремучая змея)1270
C. adamanteus (восточная гремучая змея)420
C. scutulatus (Мохавская гремучая змея)5570
A. piscivorus (Cottonmouth или водный мокасин)780

НДЦ 50633-110-12

  • Хранить при температуре от 2 ° до 8 ° C (от 36 ° до 46 ° F).
  • Не замораживать.
  • Используйте в течение 4 часов после восстановления.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Побочные реакции, которые наблюдались у ≥5% субъектов, были крапивница, сыпь, тошнота, зуд и боль в спине.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарата, не могут быть напрямую сопоставлены с показателями клинических испытаний другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

  • Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были крапивница, сыпь и тошнота. Побочные реакции, связанные с кожей и придатками (прежде всего сыпь, крапивница и зуд), отмечались у 12 из 42 пациентов (таблица 1).
  • Из 19 пациентов, перенесших побочные реакции, у 3 пациентов наблюдались тяжелые или серьезные побочные реакции.
    • У 1 пациента, у которого была серьезная неблагоприятная реакция, наблюдалась рецидивирующая коагулопатия из-за выздоровления, что требовало повторной госпитализации и дополнительного введения антиенина. В конечном итоге этот пациент полностью выздоровел.
    • Другие 2 имели серьезные побочные реакции, которые состояли из 1 пациента, у которого развилась тяжелая крапивница после лечения, и у 1 пациента, у которого развилась сильная сыпь и зуд в течение нескольких дней после лечения. Оба пациента выздоравливали после лечения антигистаминами и преднизоном.
  • Один пациент прекратил терапию CROFAB из-за аллергической реакции.

Таблица 1 Частота клинических побочных реакций при исследовании CROFAB по системе организма

Неблагоприятные реакциип = 42 *
Количество мероприятий
Тело в целом
Боль в спине2
Аллергическая реакция 1
Болезнь сыворотки1
Болезнь сыворотки
Крапивница7
высыпание3
Зуд2
Подкожный узел1
Дыхательная система
Кашель1
Пищеварительная система
Тошнота3
Анорексия1
Гематологические / лимфатической
Расстройство коагуляции1
экхимоз1
Опорно - двигательный
миальгия1
Нервная система
Нервозность1
* Из 42 пациентов, получавших CROFAB в клинических исследованиях, 19 испытывали неблагоприятную реакцию. Эти 19 пациентов испытали 26 побочных реакций.
Аллергическая реакция состояла из крапивницы, одышки и хрипов у 1 пациента.

В 42 пациентах, получавших CROFAB для минимальных или умеренных периодов кроталида, было 7 событий, классифицированных как ранние сывороточные реакции и 5 событий, классифицированных как поздние сывороточные реакции, и ни один из них не был серьезным (Таблица 2). В клинических исследованиях сывороточные реакции состояли в основном из крапивницы и сыпи, и все пациенты восстанавливались без осложнений.

Таблица 2 Зависимость ранних и поздних сывороточных реакций (реакции, связанные с CROFAB Infus ion)

п = 42 *
Количество мероприятий
Ранние сывороточные реакции
Крапивница5
Кашель1
Аллергическая реакция**1
Реакции поздней сыворотки
высыпание2
Зуд1
Крапивница1
Болезнь в сыворотке1
* 6 из 42 пациентов испытали неблагоприятную реакцию, связанную с ранней сывороточной реакцией, и 4 испытывали неблагоприятную реакцию, связанную с поздней сывороточной реакцией. У двух дополнительных пациентов было обнаружено, что у исследователя была поздняя сывороточная реакция, хотя сообщалось о какой-либо связанной с ней побочной реакции.
** Аллергическая реакция заключалась в крапивнице, одышке и одышке у 1 пациента.
Болезнь сыворотки состояла из сильной сыпи и зуда у 1 пациента.

Дополнительный опубликованный опыт клинических исследований

Из литературного обзора девяти публикаций по CROFAB, содержащих данные об экспозиции пациентов, у 15 из 313 (4, 8%) пациентов, получавших CROFAB, наблюдались острые реакции гиперчувствительности.

Наиболее распространенными признаками и симптомами, связанными с этими реакциями, были сыпь (10 пациентов) и свистящее дыхание (3 пациента). Большинство реакций были мягкими, разрешенными после антигистаминной терапии и не требовали прекращения противоядерной терапии. Ни один пациент не развил опасную для жизни реакцию гиперчувствительности, не потребовал интубации, не пострадал в течение длительного времени или не умер в результате администрации CROFAB.

Последующие данные (минимум шесть дней после лечения) были доступны у 94 из 313 пациентов, а задержки в реакции гиперчувствительности были зарегистрированы в 10 случаях. Наиболее распространенными признаками и задержками гиперчувствительности были сыпь (9 пациентов) и лихорадка (3 пациента). Большинство из них были мягкими и лечились антигистаминами и стероидами.

Опыт работы в Postmarketing

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования КРОФАБ после официального утверждения. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную зависимость от воздействия продукта:

  • Отсроченная аллергическая реакция, проявляющаяся лихорадкой, зудом и / или сыпью
  • Отсроченная или рецидивирующая коагулопатия или тромбоцитопения
  • Невыполнение начального контроля
  • Рецидивирующие отеки поддаются лечению
  • Тромбоцитопения, резистентная к лечению
  • Длительная госпитализация
  • Кровотечение
  • Тремор
  • Неэффективность лечения, приводящая к смерти

Было проведено ретроспективное исследование данных, собранных Po Rocky Mountain Poison и Drug Center для постмаркетингового использования CROFAB (см. « Клинические исследования», « Postmarketing Studies» ).

  • В ретроспективном исследовании после маркетинга было выявлено 36 немедленных побочных реакционных реакций у 6, 1% (15/247) пациентов, в том числе один пациент в группе с тяжелой энзиматией (3, 6%, n = 28) и 13 пациентов в умеренная / умеренная группа тяжести (7, 2%, n = 181) (не значительно разные показатели).
    • Было зарегистрировано 11 немедленных серьезных побочных эффектов, связанных с администрацией CROFAB у четырех пациентов. Эти события включали в себя два эпизода, каждый из которых касается гипотонии и отечности языка, и один эпизод с каждым дискомфортом в груди, ангиодистрофия, бронхоспазм, хрипы, отек трахеи, одышка и опухание губ.
    • Было зарегистрировано 22 немедленных нежелательных явления, связанных с администрацией CROFAB, у 12 пациентов. Эти события включали в себя четыре эпизода из сыпи и зуда, три эпизода крапивницы и один эпизод каждой тахикардии, тахипноэ, эритему, отек, гипергидроз, головокружение, головную боль, боль в груди, озноб, чувство холода и нервозность.
  • Отмеченные реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у двух пациентов. У одного пациента симптомы наблюдались через 6 дней после введения, не были серьезными и описывались как ульи, зуд и эпигастральное давление. Во втором пациенте симптомы не были описаны в медицинских документах и ​​поэтому не были зафиксированы в этом исследовании.
  • Рекуррентная коагулопатия развилась у 5 пациентов с тяжелыми заболеваниями и у 6 умеренных / умеренных больных. Кроме того, у 7 умеренных / умеренных пациентов наблюдалась отсроченная коагулопатия. У одного сильно зараженного пациента с рецидивирующей коагулопатией наблюдалось тяжелое кровотечение.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

Нет информации

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть раздела «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»

Меры предосторожности

коагулопатия

Коагулопатия - это осложнение, отмечаемое во многих жертвах гадюки, которое возникает из-за способности змеиного яда вмешиваться в каскад свертывания крови (5, 9, 10) и чаще встречается у пациентов с тяжелой эвеномией. В клинических испытаниях с CROFAB рекуррентная коагулопатия (возвращение аномалии коагуляции после успешного лечения антиенином), характеризующаяся уменьшением фибриногена, уменьшением тромбоцитов и повышенным протромбиновым временем, наблюдалась примерно у половины исследованных пациентов. Клиническая значимость этих рецидивирующих аномалий неизвестна. Периодические аномалии коагуляции наблюдались только у пациентов, у которых наблюдались нарушения коагуляции во время начальной госпитализации, хотя коагулопатия может первоначально появляться в любое время до, во время или после лечения. Оптимальное дозирование для полного предотвращения повторной коагулопатии не определено. Поскольку CROFAB имеет более короткую стойкость в крови, чем ядовитые гнойники, которые могут протекать со склада в течение длительного периода времени, повторное дозирование для предотвращения или лечения такого рецидива может потребоваться (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Повторная коагулопатия может сохраняться в течение 1-2 недель или более. Пациентам, которые испытывают коагулопатию из-за змеиного укуса во время госпитализации для первичного лечения, следует следить за признаками и симптомами рецидивирующей коагулопатии на срок до 1 недели или дольше по усмотрению врача. В течение этого периода врач должен тщательно оценить необходимость повторного лечения с помощью CROFAB и использования любого типа антикоагулянтного или антитромбоцитарного препарата.

Поскольку змея может привести к нарушениям коагуляции, следует учитывать следующие состояния, которые также связаны с дефектами коагуляции: рак, болезнь коллагена, застойная сердечная недостаточность, диарея, повышенная температура, печеночные расстройства, гипертиреоз, плохое состояние питания, стеаторея, витамин К недостатка.

Реакции гиперчувствительности

Серьезные реакции гиперчувствительности могут возникать при использовании CROFAB. В случае острых реакций гиперчувствительности, в том числе анафилаксии и анафилактоидных реакций, прекратите вливание и назначьте соответствующее лечение.

CROFAB содержит очищенные фрагменты иммуноглобулина из крови овец, которые были иммунизированы змеиными ядами (см. ОПИСАНИЕ ). Инъекция гетерологичных белков животных может вызывать серьезные острые и отсроченные реакции гиперчувствительности (поздняя сывороточная реакция или сывороточная болезнь) и возможный лихорадочный ответ на иммунные комплексы, образованные антителами животных и нейтрализованными компонентами яда (11).

Папаин используется для расщепления антител на фрагменты во время обработки CROFAB, и могут присутствовать следовые количества папаина или инактивированных остатков папаина. Пациенты, страдающие аллергией на папаин, химопапаин, другие экстракты папайи или бетаэфиновый фермент ананаса, могут также иметь аллергическую реакцию на CROFAB. Некоторые аллергены пылевых клещей и некоторые латексные аллергены делят антигенные структуры с папаином, и у пациентов с этими аллергиями может быть аллергия на папаин (7, 8).

Для управления реакциями гиперчувствительности следует использовать следующие меры предосторожности:

  • Скорая медицинская помощь (например, адреналин, внутривенные антигистамины и / или альбутерол) должна быть легко доступна.
  • Тщательно следить за пациентами за признаками и симптомами острой аллергической реакции (например, крапивница, зуд, эритема, ангиодистрофия, бронхоспазм с хрипом или кашлем, стридор, отек гортани, гипотония, тахикардия).
  • Последующие действия всех пациентов на признаки и симптомы отсроченных аллергических реакций или сывороточной болезни (например, сыпь, лихорадка, миалгия, артралгия).

Пациенты, которые получают курс лечения с чужеродным белком, таким как CROFAB, могут сенсибилизироваться к нему. Поэтому следует соблюдать осторожность при проведении повторного курса лечения с помощью CROFAB для последующего эпизода эпизодизации.

Испытание кожи не использовалось в клинических испытаниях CROFAB и не требуется.

Токсичность ртути

Конечный продукт содержит до 30 мкг или приблизительно 0, 03 мг ртути на флакон, который составляет не более 0, 6 мг ртути на дозу (исходя из максимальной дозы 18 флаконов, изученных в клинических испытаниях CROFAB). Несмотря на то, что нет конкретных данных о токсичности этилртути, литература предполагает, что может быть применима информация, касающаяся токсичности метилртути.

Неклиническая токсикология

Нет информации

Использование в конкретных группах населения

беременность

Резюме риска

Исследования по репродукции животных не проводились с CROFAB. Также неизвестно, может ли CROFAB вызвать вред плода при введении беременной женщине или может повлиять на способность к размножению. CROFAB следует назначать беременной женщине только в случае крайней необходимости. В общей популяции в США оценочный фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Клинические аспекты

CROFAB содержит ртуть в виде этилртути из тимеросала (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Меркурий ). Несмотря на то, что на этилртути имеются ограниченные данные по токсикологии, высокая доза и острая экспозиция к метилртути связаны с неврологическими и почечная токсичность. Развивающиеся плоды и очень маленькие дети наиболее восприимчивы и, следовательно, подвергаются большему риску.

Кормление грудью

Резюме риска

Неизвестно, выводится ли CROFAB в грудное молоко человека. Поскольку многие препараты из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность, когда КРОФАБ назначается женщине-кормящей женщине.

Детская использования

Конкретные исследования в педиатрических больных не проводились. Ограниченный клинический опыт не показал, что необходимо корректировать дозу для возраста.

CROFAB содержит ртуть в виде этилртути из тимеросала (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Меркурий ). Несмотря на то, что на этилртути имеются ограниченные данные по токсикологии, высокая доза и острая экспозиция к метилртути связаны с неврологическими и почечная токсичность. Развивающиеся плоды и очень маленькие дети наиболее восприимчивы и, следовательно, подвергаются большему риску.

Гериатрические использования

Конкретные исследования у пожилых пациентов не проводились.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Нет информации

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

CROFAB не следует вводить пациентам с известной историей гиперчувствительности к папайе или папаину, если преимущества не перевешивают риски, и соответствующее управление для анафилактических реакций легко доступно.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

CROFAB - специфический для яда Fab-фрагмент иммуноглобулина G (IgG), который работает путем связывания и нейтрализации ядовитых токсинов, облегчая их перераспределение от тканей-мишеней и их элиминацию из организма.

Фармакокинетика

Фармакокинетическое исследование CROFAB не проводилось адекватно. Из трех пациентов было собрано ограниченное количество образцов. На основе этих данных были сделаны оценки периода полувыведения. Период полувыведения для полного Fab составлял от 12 до 23 часов. Эти ограниченные фармакокинетические оценки периода полураспада дополняются данными, полученными с аналогичным продуктом овечьей ткани Fab, производимым Protherics Inc. с использованием аналогичного производственного процесса. В этом исследовании 8 здоровым субъектам давали 1 мг внутривенного дигоксина, а затем приблизительно эквимолярную нейтрализующую дозу 76 мг дигоксина иммунной Fab (овцы). Было показано, что общее количество Fab составило 0, 3 л / кг, системный клиренс - 32 мл / мин (приблизительно 0, 4 мл / мин / кг) и период полувыведения в течение примерно 15 часов.

Токсикология животных и / или фармакология

CROFAB эффективен для нейтрализации ядов 10 клинически значимых североамериканских кроталидных змей в модели летальной смертности (см. Таблицу 4) (1). Кроме того, предварительные данные экспериментов на мышах, использующих цельный IgG у овец, иммунизированных для производства CROFAB, предполагают, что CROFAB может обладать антигенной перекрестной реактивностью против ядов некоторых ближневосточных и североафриканских змей, однако нет никаких клинических данных, доступных для подтверждения эти выводы.

Таблица 4: Средние значения ED 50 для CROFAB у мышей

Цель исследования и дизайнИзмерение конечной точки Основные результаты и Conclus ion
Чтобы определить кросс-нейтрализационную способность CROFAB для защиты мышей от летальных эффектов яда от клинически важных видов. ED 50 для каждого яда (Примечание: более низкие цифры представляют повышенную потенцию против перечисленных ядов)
Вызов ядаED 50 (мг антивенина / мг яда)
C. atrox3
C. adamanteus18
C. scutulatus8
A. piscivorus4
C. h. atricaudatus11
C. v. Helleri6
См. molossus5
A. c. contortrix8
S. m. barbouri12
C. h. horridus6
Отдельным группам мышей вводили увеличивающиеся дозы CROFAB, предварительно смешанных с двумя LD каждого тестируемого яда. Основываясь на данных исследований на мышах, CROFAB имеет относительно хорошую перекрестную защиту от ядов, не используемых при иммунизации стад, используемых для его производства. Для C. v. Helleri и C. m. molossus, более высокие дозы могут потребоваться на основе исторических данных.

Клинические исследования

Никаких клинических исследований не проводилось, сравнивая CROFAB с другими антивинами, поэтому сравнение между CROFAB и другими антивинами не производится.

Проведены два перспективных клинических испытания с использованием CROFAB. Они были проспективно определены, открытые этикетки, многоцентровые исследования, проведенные у здоровых пациентов в возрасте 11 лет и старше, которые страдали от минимальной или умеренной (как указано в таблице 5) североамериканской кроталидной энзимации, которая показала признаки прогрессирования. Прогрессирование определялось как ухудшение любого оценочного параметра, используемого при классификации эндовимации: местная травма, лабораторная аномалия или симптомы и признаки, связанные с отравлением ядом златой. В обоих клинических исследованиях исключались пациенты с эндемикацией Copperhead.

Таблица 5: Определение минимальной, умеренной и суровой энзимометрии в клинических исследованиях CROFAB

Категория EnvenomationОпределение
минимальнаяОпухоль, боль и синяк, ограниченные сайтом немедленного укуса; Системные признаки и симптомы отсутствуют;
Параметры коагуляции нормальные без клинических признаков кровотечения.
умеренныйОтек, боль и экхимоз с участием менее полной оконечности или, если укус поддерживался на сундуке, голове или шее, простирающийся менее чем на 50 см;
Системные признаки и симптомы могут присутствовать, но не угрожать жизни, включая, но не ограничиваясь, тошноту, рвоту, устные парестезии или необычные вкусы, умеренную гипотензию (систолическое артериальное давление> 90 мм рт. Ст.), Легкую тахикардию (ЧСС <150) и тахипноэ;
Параметры коагуляции могут быть ненормальными, но клинических признаков кровотечения нет. Малая гематурия, кровоточивость десны и кровотечение из носа разрешены, если они не считаются суровыми по мнению следователя.
СерьезныйОтек, боль и синяк, затрагивающие больше, чем целый конец или угрожающие дыхательные пути;
Системные признаки и симптомы заметно ненормальны, включая сильное изменение психического статуса, тяжелую гипотензию, тяжелую тахикардию, тахипноэ или респираторную недостаточность;
Параметры коагуляции являются ненормальными, с серьезным кровотечением или серьезной угрозой кровотечения.

В обоих клинических исследованиях эффективность определялась с использованием показателя серьезности Snakebite (SSS) (2) (в этих клинических исследованиях упоминалась оценка эффективности или ES) и клиническая оценка исследователя (ICA). SSS (именуемый ES) - это инструмент, используемый для измерения тяжести envenomation, основанный на шести категориях тела: локальная рана (например, боль, отек и экхимоз), эффекты легочной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, гематологической и нервной систем. Более высокий балл указывает на худшие симптомы. Было показано, что в ретроспективном исследовании, использующем медицинские записи 108 жертв змеиного укуса (2), SSS хорошо коррелирует с оценкой пациентами состояния пациента при его представлении (коэффициент корреляции Пирсона: r = 0, 63, p <0, 0001) и когда пациент условие было в худшем случае (r = 0, 70, p <0, 0001). В этом исследовании состояние 87/108 пациентов ухудшилось во время госпитализации. Изменения в оценке состояния врачей хорошо коррелировали с изменениями в SSS. CROFAB должен был предотвратить увеличение ES, чтобы продемонстрировать эффективность.

ICA основывалась на клиническом суждении исследователя относительно того, был ли у пациента:

  • Клинический ответ (признаки и симптомы предварительной обработки были задержаны или улучшены после лечения)
  • Частичный ответ (признаки и симптомы оживления ухудшались, но медленнее, чем ожидалось после лечения)
  • Без ответа (состояние пациента не благоприятно сказалось на лечении).

Безопасность оценивали путем мониторинга ранних аллергических событий, таких как анафилаксия и ранние сывороточные реакции во время инфузии CROFAB, и поздних событий, таких как поздние сывороточные реакции.

TAb001

В первом клиническом исследовании CROFAB 11 пациентов получили внутривенную дозу 4 флаконов CROFAB в течение 60 минут. Дополнительная 4-пузырная доза CROFAB вводилась после завершения первой инфузии CROFAB, если это было сочтено необходимым исследователем. При 1-часовой оценке у 10 из 11 пациентов не было изменений или снижения их ES. Было также установлено, что у 10 из 11 пациентов был клинический ответ МКА. Несколько пациентов после первоначального клинического ответа впоследствии потребовали дополнительных флаконов CROFAB для предотвращения прогрессирующих или повторяющихся симптомов и признаков. Ни один пациент в этом первом исследовании не испытывал анафилактический или анафилактоидный ответ или свидетельство ранней или поздней сывороточной реакции в результате введения CROFAB.

TAb002

Основываясь на наблюдениях первого исследования, второе клиническое исследование CROFAB сравнило два разных графика дозировки. Пациентам была дана начальная внутривенная доза 6 флаконов CROFAB с возможностью отступления с дополнительными 6 флаконами, если это необходимо, для достижения первоначального контроля синдрома зачатия. Первоначальный контроль был определен как полный арест локальных проявлений, а также возврат тестов коагуляции и системных признаков в норму. Как только начальный контроль был достигнут, пациенты были рандомизированы для получения дополнительного CROFAB каждые 6 часов в течение 18 часов (по расписанию) или по мере необходимости (группа PRN).

В этом исследовании CROFAB безопасно вводили 31 пациента с минимальной или умеренной энзиматией кроталидов. Все 31 пациент, включенных в исследование, достигли первоначального контроля за их эндоваментацией с помощью CROFAB, а 30, 25 и 26 из 31 пациента достигли клинического ответа на основании ICA через 1, 6 и 12 часов соответственно после первоначального контроля. Кроме того, среднее значение ES было значительно уменьшено по группам пациентов на 12-часовой момент времени оценки (p = 0, 05 для группы по расписанию, p = 0, 05 для группы PRN) (см. Таблицу 6). Не было статистически значимой разницы между Группой по расписанию и Группой ПРН в отношении снижения ES.

Таблица 6: Краткий обзор показателей эффективности пациентов для запланированных и PRN-групп

Временной периодЗапланированная группа (n = 15)
Показатель эффективности *
Среднее ± SD
Группа PRN (n = 16)
Показатель эффективности *
Среднее ± SD
базисный4, 0 ± 1, 34, 7 ± 2, 5
Конец начального контроля
Антиивинная инфузия (ы)
3, 2 ± 1, 43, 3 ± 1, 3
1 час после начального
Достигнутый контроль
3, 1 ± 1, 33, 2 ± 0, 9
Через 6 часов после
Достигнутый контроль
2, 6 ± 1, 52, 6 ± 1, 3
Через 12 часов после
Достигнутый контроль
2, 4 ± 1, 1 **2, 4 ± 1, 2 **
* Никакое изменение или снижение показателя эффективности не было признано клиническим ответом и признаком эффективности.
** Для групп как по расписанию, так и для групп PRN различия в показателе эффективности за четыре периода после базовой оценки были статистически уменьшены с базового уровня по критерию Фридмана (p <0, 001).

В опубликованных литературных отчетах об укусах гремучей змеи отмечалось, что уменьшение тромбоцитов может сопровождать умеренно тяжелую эвеноматизацию, при которой переливание цельной крови не может исправить (3). Наблюдалось, что уменьшение количества тромбоцитов длилось много часов и часто через несколько дней после ядовитого укуса (3, 4, 5). В этом клиническом исследовании 6 пациентов имели додозированные количества тромбоцитов ниже 100000 / мм3 (среднее значение в среднем 44 000 / мм 3 ). Следует отметить, что количество тромбоцитов для всех 6 пациентов увеличилось до нормального уровня (в среднем 209 000 / мм 3 ) через 1 час после первоначального контрольного дозирования с помощью CROFAB (см. Рисунок 1).

Рисунок 1 - График количества тромбоцитов от базовой линии до 36 часов для пациентов с подсчетом <100 000 / мм 3 на исходном уровне (исследование TAb002)

Таблица 7 Снижение частоты рецидивов коагулопатий при последующем наблюдении в группах по расписанию и PRN
Запланированная группа (n = 14) *
(процент пациентов с
ненормальные значения) ∧
Группа PRN (n = 16)
(процент пациентов с
ненормальные значения) ∧
тромбоцит2/14 (14%) **9/16 (56%) **
фибриноген2/14 (14%)7/16 (44%)
∧ Число выражено в процентах от пациентов, у которых наблюдалось количество тромбоцитов, которое было меньше, чем счет при выписке из стационара, или уровень фибриногена менее 50% от уровня при выписке из больницы.
* Последующие данные недоступны для одного пациента.
** Статистически значимая разница, p = 0, 04 по Точному тесту Фишера.

Рисунок 2 - Изменение количества тромбоцитов у отдельных пациентов между последующими посещениями и сбросом

Пациенты в группах по расписанию и PRN отображаются отдельно. Больше пациентов в группе PRN продемонстрировали снижение количества тромбоцитов после выписки, чем в группе по расписанию. Показаны только пациенты с уменьшенным количеством тромбоцитов после выписки.

Исследования в Postmarketing

После маркетингового одобрения CROFAB было проведено ретроспективное исследование для оценки эффективности CROFAB при тяжелой эвенокации. Это исследование представляет собой многоцентровое ретроспективное обзорное исследование медицинских записей пациентов с змеиным укусом, получавших CROFAB, и сравнило лечение и результаты тяжелых заболеваний с умеренными и умеренными уровнями. Первичной переменной эффективности была тяжесть развития, определяемая 7-балльной шкалой тяжести. Пациенты были классифицированы как имеющие умеренное, умеренное или тяжелое заболевание, основанное на их оценках непосредственно перед получением противоядия. Те субъекты с оценкой тяжести 5 или 6 в начале антинейной терапии были априори определены как тяжелые периоды; те, у кого оценка 3 или 4 были определены как умеренные показатели, а те, у кого оценка 1 или 2, были определены как умеренные периоды (см. таблицу 5). В исследование было включено 247 пациентов всех степеней тяжести. Пациенты с достаточным количеством данных для определения основной тяжести были включены в оценку эффективности; это составляло когорту 209 пациентов, из которых 28 были классифицированы как тяжелые.

Улучшение показателя тяжести наблюдалось у всех 28 пациентов с тяжелой энзиматией. Улучшение отмечалось в каждом из изученных тяжелых ядовитых эффектов, включая боль в конечностях и отечность, сердечно-сосудистую, респираторную, желудочно-кишечную и неврологическую функции, а также синдром коагулопатии / дефибринирования, тромбоцитопению и значительное / спонтанное кровотечение. Медианная доза CROFAB, вводимая для контроля этих тяжелых ядовитых эффектов, составила 9, 0 флаконов (медиана 2, 0 дозы). Первоначальный контроль за энзимообразованием был достигнут у 57% (16/28) пациентов с тяжелыми заболеваниями и 87% (158/181) умеренно умеренных умеренных пациентов. В обеих группах отказ от первоначального контроля чаще всего объяснялся стойкой коагулопатией и / или тромбоцитопенией, хотя сообщалось о значительном кровотечении (имело место только у 1 серьезного пациента, не достигшего начального контроля). Все 12 пациентов с тяжелым течением, которые не достигли начального контроля, получали только одну болюсную дозу от 4 до 6 флаконов, чтобы попытаться достичь первоначального контроля за энзимацией. Из 23 умеренных / умеренных случаев, которые не достигли начального контроля, 19 не соблюдали рекомендуемое дозирование для количества доз и флаконов. Возможно ли, что первоначальный контроль мог быть достигнут с более крупными начальными дозами противоядия, из этого ретроспективного исследования нельзя определить. Все пациенты, независимо от того, достигли ли они начального контроля или нет, значительно улучшили ядовитые эффекты и уменьшили показатели тяжести после приема CROFAB. Среди пациентов с тяжелой эвеномацией, которые не достигли начального контроля, средний показатель тяжести улучшился с 5, 0 (диапазон: 5, 0 - 6, 0) до введения CROFAB до 2, 0 (диапазон 1, 0 - 4, 0) при последней загрузочной дозе. Ни один пациент в этом анализе не имел оценку тяжести более 3, 0 во время окончательной клинической оценки.

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

  • Консультировать пациентов немедленно обратиться к своему врачу, если они испытывают необычные кровоподтеки или кровотечения (например, кровотечения из носа, чрезмерное кровотечение после чистки зубов, появление крови в стуле или моче, чрезмерное менструальное кровотечение, петехии, чрезмерное кровоподтеки или постоянное истощение от поверхностных повреждений) после выписка из больницы.
    • Такие кровоподтеки или кровотечения могут возникать в течение 1 недели или более после первоначального лечения.
  • Консультировать пациентов немедленно обратиться к своему врачу, если у них появятся признаки и симптомы отсроченных аллергических реакций или сывороточной болезни (например, сыпь, зуд, крапивница) после выписки из больницы.

Популярные категории