Combigan

Anonim

COMBIGAN®
(бримонидина тартрат / тимолол малеат) Офтальмологическое решение

ОПИСАНИЕ

COMBIGAN® (офтальмологический раствор бримонидина тартрат / тимолол малеат) 0, 2% / 0, 5%, стерильный, является относительно селективным агонистом альфа-2-адренергического рецептора с неселективным ингибитором бета-адренергического рецептора (местным агентом, снижающим внутриглазное давление).

Структурные формулы:

Бримонидина тартрат:

5-бром-6- (2-имидазолидиниденоамино) хиноксалин L-тартрат; MW = 442, 24

Тимолол малеат:

(-) - 1- (трет-бутиламино) -3- ((4-морфолино-1, 2, 5-тиадиазол-3-ил) окси) -2-пропанолмалеат (1: 1) (соль); MW = 432.50 в виде соли малеиновой кислоты

В растворе COMBIGAN® (бримонидин тартрат / тимолол малеат офтальмологический раствор) 0, 2% / 0, 5% имеет ясный зеленовато-желтый цвет. Он имеет осмоляльность 260-330 мОсмоль / кг и рН в течение срока годности 6, 5-7, 3.

Британидин тартрат появляется в виде не совсем белого или белого до бледно-желтого порошка и растворим в воде (1, 5 мг / мл) и в носителе продукта (3 мг / мл) при рН 7, 2. Тимолол малеат выглядит как белый, без запаха, кристаллический порошок и растворим в воде, метаноле и спирте.

Каждый мл COMBIGAN® содержит активные ингредиенты бримонидин тартрат 0, 2% и тимолол 0, 5% с неактивными ингредиентами бензалконийхлорид 0, 005%; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, двухосновный; дистиллированная вода; и соляной кислоты и / или гидроксида натрия для регулирования рН.

ПОКАЗАНИЯ

COMBIGAN® (офтальмологический раствор бримонидина тартрат / тимолол малеат) 0, 2% / 0, 5% является агонистом альфа-адренергического рецептора с ингибитором бета-адренергического рецептора, указанным для снижения повышенного внутриглазного давления (IOP) у пациентов с глаукомой или глазной гипертензией, которые требуют вспомогательная или заместительная терапия из-за неадекватно контролируемого ВГД; дозировка COMPIGAN® в дозе 2 раза в день была немного меньше, чем при одновременном введении 0, 5% раствора тиомола малеата офтальмологического раствора, вводимого два раза в день, и 0, 2% офтальмологического раствора бримонидина тартрата, дозированного три раза в день.

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Рекомендуемая доза - одна каплю COMBIGAN® в пораженном глазу (-ях) два раза в день примерно 12 часов. Если необходимо использовать более чем один актуальный офтальмологический продукт, различные продукты следует вводить не менее чем за 5 минут.

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

Лекарственные формы и сильные стороны

Раствор, содержащий 2 мг / мл бримонидина тартрата и 5 мг / мл тимолола (6, 8 мг / мл тимолол малеата).

Хранение и обработка

COMBIGAN ® поставляется в стерильных, белых непрозрачных пластиковых бутылках и наконечниках ПЭНП, с шариками из силиконового полистирола (HIPS) следующим образом:

5 мл в 10 мл флакон NDC 0023-9211-05
10 мл в 10 мл флакона NDC 0023-9211-10

Место хранения

Хранить при температуре 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F). Защитите от света.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях препарата, не могут быть напрямую сопоставлены с показателями клинических исследований другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

COMBIGAN®

В клинических испытаниях продолжительностью 12 месяцев с помощью COMBIGAN® наиболее частыми реакциями, связанными с его использованием, в которых было приблизительно от 5% до 15% пациентов, были: аллергический конъюнктивит, конъюнктивальный фолликулез, конъюнктивальная гиперемия, глазной зуд, окулярное горение и жало. Сообщалось о следующих побочных реакциях у 1% - 5% пациентов: астении, блефарите, эрозии роговицы, депрессии, эпифоре, выделениях глаз, сухости глаз, раздражении глаз, боли в глазах, отек века, эритема век, зуда века, ощущение инородного тела, головная боль, гипертония, оральная сухость, сонливость, поверхностный точечный кератит и нарушение зрения.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось с отдельными компонентами, перечислены ниже.

Brimonidine Tartrate (0, 1% -0, 2%)

Аномальный вкус, аллергическая реакция, бледность зрения, бронхит, катаракта, конъюнктивальное бланширование, конъюнктивальный отек, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, кашель, головокружение, диспепсия, одышка, усталость, синдром гриппа, фолликулярный конъюнктивит, желудочно-кишечное расстройство, гиперхолестеринемия, гипотония, инфекция (прежде всего простуды и респираторные инфекции), ордвеол, бессонница, кератит, образование крыс, расстройство крысы, мышечная боль, носовая сухость, окулярная аллергическая реакция, фарингит, светобоязнь, сыпь, ринит, синусовая инфекция, синусит, поверхностная пункционная кератопатия, разрывы, верхняя респираторные симптомы, дефект поля зрения, стекловидное тело, стекловидное расстройство, стекловидные поплавки и ухудшение остроты зрения.

$config[ads_text5] not found

Тимолол (глазное управление)

Тело в целом: боль в груди; Сердечно-сосудистые: аритмия, брадикардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, церебральная ишемия, церебральная сосудистая катастрофа, хромота, холодные руки и ноги, отек, сердцебиение, сердцебиение, отек легких, явление Рейно, обморок и ухудшение стенокардии; Пищеварительный: анорексия, диарея, тошнота; Иммунологическая: системная красная волчанка; Нервная система / психиатрия: увеличение признаков и симптомов миастении, бессонницы, кошмаров, парестезии, поведенческих изменений и психических расстройств, включая путаницу, галлюцинации, беспокойство, дезориентацию, нервозность и потерю памяти; Кожа: алопеция, псориазная сыпь или обострение псориаза; Гиперчувствительность: признаки и симптомы системных аллергических реакций, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу и генерализованную и локализованную сыпь; Респираторные: Бронхоспазм (преимущественно у пациентов с ранее существовавшим бронхоспастным заболеванием) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ), одышка, заложенность носа, респираторная недостаточность, инфекции верхних дыхательных путей; Эндокринные: Маскированные симптомы гипогликемии у пациентов с диабетом (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ); Особые чувства: диплопия, хориоидальная отслойка после операции фильтрации, цистоидный макулярный отек, снижение чувствительности роговицы, псевдопемфигоид, птоз, изменения рефракции, шум в ушах; Урогенитал: Снижение либидо, импотенция, болезнь Пейрони, забрюшинный фиброз.

$config[ads_text6] not found

Опыт работы в Postmarketing

Следующие реакции были выявлены во время постмаркетингового использования офтальмологических растворов бримонидин тартрата, офтальмологических растворов тимолола или обоих в комбинации в клинической практике. Поскольку они сообщаются добровольно из популяции неизвестного размера, оценки частоты не могут быть сделаны. Реакции, которые были выбраны для включения из-за их серьезности, частоты сообщения, возможной причинно-следственной связи с офтальмологическими растворами бримонидин тартрата, офтальмологических растворов тимолола или комбинацией этих факторов, включают в себя: эритему век, простирающуюся до щек или лба, гиперчувствительность, ирит, кератоконъюнктивит сикка, миоз, тошнота, кожные реакции (включая эритему, сыпь и вазодилатацию) и тахикардию. Сообщалось, что у младенцев отмечалось апноэ, брадикардия, кома, гипотермия, гипотония, летаргия, бледность, угнетение дыхания и сонливость (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И Использование в конкретных популяциях ).

Устные Тимолол / Устные бета-блокаторы

В клиническом опыте с оральным малеатом тимолола или другими препаратами ОРОЛ-бета-блокаторами отмечаются следующие дополнительные побочные реакции: их можно рассматривать как потенциальные эффекты офтальмологического малята тимолола: аллергические: эритематозная сыпь, лихорадка в сочетании с болью и болью в горле, ларингоспазм с респираторным дистрессом ; Тело в целом: снижение толерантности к физической нагрузке, боль в конечностях, потеря веса; Сердечно-сосудистые: Вазодилатация, ухудшение артериальной недостаточности; Пищеварительный: Желудочно-кишечная боль, гепатомегалия, ишемический колит, брыжеечный артериальный тромбоз, рвота; Гематологические: агранулоцитоз, нетромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопеническая пурпура; Эндокринные: Гипергликемия, гипогликемия; Кожа: Повышенная пигментация, зуд, раздражение кожи, потливость; Musculoskeletal: артралгия; Нервная система / Психиатрическая: Острый обратимый синдром, характеризующийся дезориентацией по времени и месту, снижением эффективности нейропсихометрии, уменьшением концентрации, эмоциональной лабильностью, локальной слабостью, обратимой психической депрессией, прогрессирующей к кататонии, слегка омраченным сенсорием, головокружением; Респираторные: бронхиальная обструкция, хрипы; Урогенитал: трудности мочеиспускания.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

Антигипертензивные средства / Гликозиды сердца

Поскольку COMBIGAN® может снизить артериальное давление, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании таких препаратов, как антигипертензивные средства и / или сердечные гликозиды с COMBIGAN®.

Бета-адренергические блокирующие агенты

Пациенты, которые получают бета-адренергический блокирующий агент либо перорально, либо внутривенно, и COMBIGAN®, должны наблюдаться для потенциальных аддитивных эффектов бета-блокады, как системного, так и внутриглазного давления. Не рекомендуется использование двух местных бета-адренергических блокирующих агентов.

Антагонисты кальция

Следует соблюдать осторожность при совместном применении бета-адренергических блокирующих агентов, таких как COMBIGAN®, и оральных или внутривенных антагонистов кальция из-за возможных атриовентрикулярных нарушений проводимости, нарушения левого желудочка и гипотонии. У пациентов с нарушенной сердечной функцией следует избегать совместного введения.

Препараты, истощающие катехоламин

При наблюдении за пациентами, получающими катехоламин-истощающие препараты, такие как резерпин, из-за возможных аддитивных эффектов и продуцирования гипотонии и / или выраженной брадикардии, что может привести к головокружению, обмороку или постуральной гипотензии, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом.,

Депрессанты ЦНС

Несмотря на то, что с COMBIGAN® не проводились специальные исследования взаимодействия с медикаментами, следует рассмотреть возможность применения добавки или потенцирующего эффекта при депрессантах ЦНС (алкоголь, барбитураты, опиаты, седативные средства или анестетики).

Антагонисты Digitalis и кальция

Сопутствующее применение бета-адренергических блокирующих агентов с наполнителями и антагонистами кальция может оказывать аддитивное действие при продлении атриовентрикулярного времени проводимости.

Ингибиторы CYP2D6

Сообщалось о потенцированной системной бета-блокаде (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессии) при комбинированном лечении ингибиторами CYP2D6 (например, хинидином, СИОЗС) и тимололом.

Трициклические антидепрессанты

Сообщалось, что трициклические антидепрессанты затуманивают гипотензивное действие системного клонидина. Неизвестно, может ли одновременное использование этих агентов с COMBIGAN® у людей привести к появлению помех в эффекте снижения IOP. Однако следует проявлять осторожность у пациентов, принимающих трициклические антидепрессанты, которые могут влиять на тематику и потребление циркулирующих аминов.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) могут теоретически мешать метаболизму бримонидина и, возможно, приводить к увеличению системного побочного эффекта, такого как гипотония. Однако следует проявлять осторожность у пациентов, принимающих ингибиторы МАО, которые могут влиять на метаболизм и поглощение циркулирующих аминов.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть раздела МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .

Меры предосторожности

Потенциал для тяжелых респираторных или сердечных реакций

COMBIGAN® содержит тимолол малеат; и, хотя местное введение может быть абсорбировано системно. Таким образом, те же самые типы побочных реакций, обнаруженные при системном введении бета-адренергических блокирующих агентов, могут возникать при местном назначении. Например, сообщалось о серьезных респираторных реакциях и сердечных реакциях, в том числе о смерти вследствие бронхоспазма у пациентов с астмой, и редко о смерти в связи с сердечной недостаточностью после системного или офтальмологического введения тимолола малеата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ). Кроме того, офтальмологические бета-блокаторы могут нарушать компенсаторную тахикардию и повышать риск гипотонии.

Сердечная недостаточность

Симпатическая стимуляция может быть необходима для поддержки кровообращения у лиц с уменьшенной сократительной способностью миокарда, а ее ингибирование блокаде бета-адренергических рецепторов может ускорить более серьезный отказ.

У пациентов без истории сердечной недостаточности продолжительная депрессия миокарда с бета-блокирующими агентами в течение определенного периода времени может в некоторых случаях приводить к сердечной недостаточности. При первом признаке или симптоме сердечной недостаточности COMBIGAN® следует прекратить (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ).

Обструктивная легочная болезнь

Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (например, хронический бронхит, эмфизема) легкой или средней степени тяжести, бронхоспастическая болезнь или история бронхоспастической болезни (кроме бронхиальной астмы или истории бронхиальной астмы, при которой COMBIGAN® противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ )), в общем, не должны получать бета-блокирующие агенты, включая COMBIGAN®.

Потенцирование сосудистой недостаточности

COMBIGAN® может усилить синдромы, связанные с сосудистой недостаточностью. COMBIGAN® следует использовать с осторожностью у пациентов с депрессией, церебральной или коронарной недостаточностью, явлением Рейно, ортостатической гипотензией или облитерированием тромбоангита.

Повышенная реактивность к аллергенам

Принимая бета-блокаторы, пациенты с историей анатопии или история тяжелых анафилактических реакций на различные аллергены могут быть более реактивными для повторного случайного, диагностического или терапевтического заражения такими аллергенами. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы адреналина, используемые для лечения анафилактических реакций.

Потенцирование мышечной слабости

Сообщалось, что бета-адренергическая блокада потенцирует мышечную слабость, согласующуюся с определенными миастеническими симптомами (например, диплопия, птоз и общая слабость). Сообщается, что Тимололу редко удается увеличить мышечную слабость у некоторых пациентов с миастениями или миастеническими симптомами.

Маскирование гипогликемических симптомов у пациентов с сахарным диабетом

Бета-адренергические блокирующие агенты следует вводить с осторожностью у пациентов, подверженных спонтанной гипогликемии, или у пациентов с диабетом (особенно с лабильным диабетом), которые получают инсулин или пероральные гипогликемические агенты. Блокаторы бета-адренергических рецепторов могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Маскирование тиреотоксикоза

Бета-адренергические блокирующие агенты могут маскировать определенные клинические признаки (например, тахикардию) гипертиреоза. Пациентов, подозреваемых в развитии тиреотоксикоза, следует тщательно контролировать, чтобы избежать резкого изъятия бетаадренергических блокирующих агентов, которые могут ускорить шторм щитовидной железы.

Окулярная гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности окуляра с офтальмологическими растворами бримонидина тартрата 0, 2%, причем некоторые сообщили, что они связаны с увеличением внутриглазного давления (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ).

Загрязнение актуальных офтальмологических продуктов после использования

Сообщалось о бактериальных кератитах, связанных с использованием контейнеров с множественными дозами актуальных офтальмологических продуктов. Эти контейнеры были непреднамеренно загрязнены пациентами, у которых в большинстве случаев было сопутствующее заболевание роговицы или нарушение поверхности глазного эпителия (см. ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ ).

Обесценение бета-адренергически опосредованных рефлексов во время операции

Необходимость или желательность вывода бета-адренергических блокирующих агентов до серьезной операции является спорным. Бета-адренергическая рецепторная блокада нарушает способность сердца реагировать на бета-адренергически обусловленные рефлекторные стимулы. Это может увеличить риск общей анестезии в хирургических процедурах. Некоторые пациенты, получающие блокирующие бета-адренергические рецепторы, испытывали длительную тяжелую гипотензию во время анестезии. Сообщалось также о сложностях при перезапуске и поддержании сердечного ритма. По этим причинам у пациентов, подвергшихся избирательной хирургии, некоторые власти рекомендуют постепенный вывод блокирующих бетаадренергических рецепторов.

При необходимости во время операции эффекты бета-адренергических блокирующих агентов могут быть отменены достаточными дозами адренергических агонистов.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

При использовании бримонидинового тартрата никакие связанные с соединением канцерогенные эффекты не наблюдались ни у мышей, ни у крыс после 21-месячного и 24-месячного исследования соответственно. В этих исследованиях диетическое введение brimonidine тартрата в дозах до 2, 5 мг / кг / день у мышей и 1 мг / кг / день у крыс достигало в 150 и 210 раз соответственно концентрации плазмы Cmax у людей, получавших одну каплю COMBIGAN® в оба глаза два раза в день, рекомендуемая ежедневная доза для человека.

В двухлетнем исследовании малята тимолола, вводимого перорально крысам, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты феохромоцитомы надпочечников у крыс-самцов, которым вводили 300 мг / кг / день (приблизительно в 25 000 раз максимальная рекомендуемая окулярная доза для человека 0, 012 мг / кг / день на основе мг / кг (MRHOD)).

Аналогичные различия не наблюдались у крыс, которым вводили пероральные дозы, эквивалентные примерно 8 300 раз суточной дозе COMBIGAN® у людей.

Во время устного изучения малеата тимолола у мышей наблюдалось статистически значимое увеличение частоты доброкачественных и злокачественных опухолей легких, доброкачественных маточных полипов и аденокарциномы молочных желез у мышей-самцов по 500 мг / кг / день (примерно в 42 000 раз по сравнению с MRHOD) но не на 5 или 50 мг / кг / день (приблизительно в 420-42 раза выше, чем MRHOD). В последующем исследовании у мышей-самцов, в которых после вскрытия исследования были ограничены матка и легкие, статистически значимое увеличение заболеваемости опухолями легких снова наблюдалось при 500 мг / кг / день.

Увеличение числа аденокарциномы молочной железы было связано с увеличением уровня пролактина в сыворотке, которое наблюдалось у самцов мышей, которым вводили оральный тимолол при 500 мг / кг / день, но не в дозах 5 или 50 мг / кг / день. Повышенная заболеваемость аденокарциномами молочной железы у грызунов была связана с введением нескольких других терапевтических агентов, которые повышают пролактин сыворотки, но у людей не установлена ​​корреляция между уровнями пролактина в сыворотке и опухолями молочной железы. Кроме того, у взрослых женщин-женщин, получавших пероральные дозы до 60 мг тимололмалеата (максимальная рекомендуемая пероральная доза для человека), клинически значимых изменений в пролактине сыворотки не наблюдалось.

Британидин тартрат не был мутагенным или кластогенным в серии исследований in vitro и in vivo, включая тест на бактериальную реверсию Эймса, анализ хромосомной аберрации в клетках яичника китайского хомячка (CHO) и три исследования in vivo у мышей CD-1: опосредованный анализ, цитогенетическое исследование и доминирующий летальный анализ.

Малеат Тимолола лишен мутагенного потенциала при тестировании in vivo (мыши) в микроядерном тесте и цитогенетическом анализе (дозах до 800 мг / кг) и in vitro в анализе трансформации неопластических клеток (до 100 мкг / мл). В тестах Эймса самые высокие концентрации применяемого тимолола, 5000 или 10000 мкг / пластинка, были связаны со статистически значимыми повышениями ревертантов, наблюдаемых с тестером TA100 (в семи повторных анализах), но не в остальных трех штаммах. В тестах с тестерным штаммом TA100 не наблюдалось согласованной зависимости от дозы, а отношение теста к контрольным ревертантам не достигало 2. Отношение 2 обычно считается критерием для положительного теста Эймса.

Исследования репродукции и фертильности у крыс с тимололмалеатом и у крыс с бримонидиновым тартратом не оказывали отрицательного влияния на плодовитость мужчин и женщин при дозах, примерно до 100 раз превышающих системное воздействие после максимально рекомендуемой офтальмологической дозы человека COMBIGAN®.

Использование в конкретных группах населения

беременность

Тератогенность исследования были проведены у животных. Бримонидин тартрат не был тератогенным при пероральном введении во время беременности с 6 по 15 у крыс и дней с 6 по 18 у кроликов. Наибольшие дозы бримонидина тартрата у крыс (2, 5 мг / кг / сут) и кроликов (5 мг / кг / день) достигали значений AUC 580 и 37 раз выше, чем аналогичные значения, оцененные у людей, получавших COMBIGAN®, 1 капля в обоих глазах два раза в день.

Тератогенность изучается с тимололом у мышей, крыс и кроликов при пероральных дозах до 50 мг / кг / день (в 4 200 раз максимальная рекомендуемая окулярная доза для человека 0, 012 мг / кг / день на основе мг / кг (MRHOD)) не продемонстрировала доказательства пороков развития плода. Хотя задержка эмбриональной оссификации наблюдалась при этой дозе у крыс, не было отрицательных последствий для постнатального развития потомства. Дозы 1000 мг / кг / день (83 000 раз MRHOD) были матерински токсичны у мышей и приводили к увеличению числа резорбций плода. Повышенные резорбции плода также наблюдались у кроликов в дозах, в 8 300 раз превышающих MRHOD, без явной материнской токсичности.

Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин; однако в исследованиях на животных бримонидин пересекал плаценту и в ограниченной степени входил в эмбриональное кровообращение. Поскольку исследования размножения животных не всегда предсказывают реакцию человека, COMBIGAN® следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормящие матери

Тимолол был обнаружен в грудном молоке после введения перорального и офтальмологического лекарственных средств. Неизвестно, выводится ли brimonidine тартрат в материнском молоке, хотя в исследованиях на животных, brimonidine тартрат, как было показано, из организма в материнском молоке. Из-за возможности серьезных побочных реакций от COMBIGAN® у грудных детей необходимо принять решение о прекращении ухода или прекращении приема препарата с учетом важности препарата для матери.

Детская использования

COMBIGAN® противопоказан детям в возрасте до 2 лет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ). Во время постмаркетингового наблюдения у младенцев, получавших бримонидин, сообщалось о апноэ, брадикардии, коме, гипотонии, гипотермии, гипотонии, летаргии, бледности, угнетении дыхания и сонливости. Безопасность и эффективность бримонидина тартрата и малеата тимолола не изучались у детей в возрасте до 2 лет.

Безопасность и эффективность COMBIGAN® были установлены в возрастных группах от 2 до 16 лет. Использование COMBIGAN® в этих возрастных группах подтверждается доказательствами адекватных и хорошо контролируемых исследований COMBIGAN® у взрослых с дополнительными данными исследования сопутствующего использования офтальмологического раствора бримонидина тартрата 0, 2% и офтальмологического раствора тимолола малеата у пациентов с педиатрической глаукомой (от 2 до 7 лет). В этом исследовании броммонидин тартрат офтальмологического раствора 0, 2% дозировали три раза в день в качестве дополнительной терапии бета-блокаторами. Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями были сонливость (50-83% у пациентов от 2 до 6 лет) и снижение бдительности. У педиатрических пациентов в возрасте 7 лет и старше (> 20 кг) сонливость проявляется реже (25%). Приблизительно 16% пациентов на офтальмологическом растворе бримонидин тартрата прекратили из исследования из-за сонливости.

Гериатрические использования

Никаких общих различий в безопасности и эффективности не наблюдалось между пожилыми и другими взрослыми пациентами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Имеются сообщения о непреднамеренной передозировке с офтальмологическим раствором тимолола, что приводит к системным эффектам, сходным с системными бета-адренергическими блокирующими агентами, такими как головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм и остановка сердца. За исключением гипотонии, существует очень ограниченная информация о случайном проглатывании бримонидина у взрослых. Симптомы передозировки бримонидинов отмечались у новорожденных, детей грудного возраста и детей, получавших brimonidine офтальмологические растворы в рамках медицинского лечения врожденной глаукомы или путем случайного орального приема внутрь (см. Использование в конкретных группах населения ). Лечение пероральной передозировки включает вспомогательную и симптоматическую терапию; необходимо поддерживать патентную воздушную трассу.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Реактивная болезнь дыхательных путей, включая астму, ХОБЛ

COMBIGAN® противопоказан пациентам с реактивными заболеваниями дыхательных путей, включая бронхиальную астму; история бронхиальной астмы; тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Sinus Bradycardia, блок AV, сердечная недостаточность, кардиогенный шок

COMBIGAN® противопоказан пациентам с синдромом брадикардии; второй или третьей степени атриовентрикулярного блока; явная сердечная недостаточность (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ); кардиогенный шок.

Новорожденные и младенцы (в возрасте 2 лет)

COMBIGAN® противопоказан новорожденным и младенцам (в возрасте до 2 лет).

Реакции гиперчувствительности

Местные реакции гиперчувствительности произошли после использования различных компонентов COMBIGAN®.

COMBIGAN® противопоказан пациентам, которые в прошлом проявляли реакцию гиперчувствительности к любому компоненту этого лекарства.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

COMBIGAN® состоит из двух компонентов: бримонидина тартрата и тимолола. Каждый из этих двух компонентов снижает повышенное внутриглазное давление, независимо от того, связано ли оно с глаукомой или нет. Повышенное внутриглазное давление является основным фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и глаукоматозной потери поля зрения. Чем выше уровень внутриглазного давления, тем выше вероятность глаукоматозной потери поля и повреждения зрительного нерва.

COMBIGAN® является относительно селективным агонистом альфа-2-адренергического рецептора с неселективным ингибитором бета-адренергического рецептора. Как бримонидин, так и тимолол имеют быстрое начало действия, причем пикокулярный гипотензивный эффект наблюдается через два часа после дозирования для бримонидина и от одного до двух часов для тимолола.

Флюорофотометрические исследования у животных и людей свидетельствуют о том, что бримонидин тартрат обладает двойным механизмом действия, уменьшая объем продуцирования воды и увеличивая высвобождение высвобождения.

Тимолол малеат является ингибитором бета-1 и бета2-адренергического рецептора, который не обладает значительным собственным симпатомиметическим, прямым депрессантом миокарда или местной анестезирующей (мембранно-стабилизирующей) активностью.

Фармакокинетика

абсорбция

Системную абсорбцию бримонидина и тимолола оценивали у здоровых добровольцев и пациентов после местного дозирования с помощью COMBIGAN®. Нормальные добровольцы, получавшие одну каплю COMBIGAN® два раза в день в обоих глазах в течение семи дней, показали максимальную концентрацию бримонидина в плазме и тимолол 30 мкг / мл и 400 пг / мл соответственно. Плазменные концентрации бримонидина достигали максимума через 1-4 часа после дозирования глаз. Пиковые концентрации плазмы тимолола наблюдались примерно через 1-3 часа после введения дозы.

В кроссовом исследовании COMBIGAN®, броммонидин тартрата 0, 2% и тимолола 0, 5%, назначаемого два раза в день в течение 7 дней у здоровых добровольцев, средняя критическая концентрация бримонидина (AUC) для COMBIGAN® составляла 128 ± 61 пг • час / мл против 141 ± 106 пг • ч / мл для соответствующих монотерапевтических процедур; средние значения Cmax brimonidine были сопоставимы после лечения COMBIGAN® против монотерапии (32, 7 ± 15 пг / мл против 34, 7 ± 22, 6 пг / мл соответственно). Средний тимолол AUC для COMBIGAN® был аналогичен таковому для соответствующей терапии монотерапией (2919 ± 1679 пг / час против 2909 ± 1231 пг / час соответственно); средний Cmax тимолола был примерно на 20% ниже после лечения COMBIGAN® против монотерапии.

В параллельном исследовании у пациентов, получавших два раза в день с помощью COMBIGAN®, два раза в день с тимололом 0, 5% или три раза в день с брамимонидин тартратом 0, 2%, одночасовая концентрация в дозе плазмы тимолола и бримонидина в течение 1 часа была примерно на 30-40% ниже, чем у COMBIGAN ®, чем их соответствующие значения монотерапии. Более низкие концентрации бримонидинов в плазме с помощью COMBIGAN® появляются из-за приема дважды в день для COMBIGAN® против трехкратного введения дозы с бримонидин тартратом 0, 2%.

распределение

Связывание белка тимолола составляет приблизительно 60%. Связывание белка бримонидином не изучалось.

метаболизм

У людей бримонидин интенсивно метаболизируется печенью. Тимолол частично метаболизируется печенью.

экскреция

В исследовании кроссовера у здоровых добровольцев концентрация бримонидина в плазме снижалась с системным периодом полураспада около 3 часов. Очевидный системный период полувыведения тимолола составлял около 7 часов после введения окуляра.

Мочевая экскреция является основным путем устранения бримонидина и его метаболитов. Приблизительно 87% перорально вводимой радиоактивной дозы бримонидина удаляли в течение 120 часов, причем 74% было обнаружено в моче. Неизменный тимолол и его метаболиты выделяются почками.

Специальные группы населения

COMBIGAN® не изучается у пациентов с печеночной недостаточностью.

COMBIGAN® не изучается у пациентов с почечной недостаточностью.

Исследование пациентов с почечной недостаточностью показало, что тимолол не был легко удален путем диализа. Влияние диализа на фармакокинетику бримонидина у пациентов с почечной недостаточностью неизвестно.

После перорального введения тимолола малеата период полувыведения плазмы тимолола практически не изменяется у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Клинические исследования

Клинические исследования проводились для сравнения эффекта снижения ИОП в течение дня COMBIGAN®, вводимого два раза в день (BID), в индивидуально назначенный офтальмологический раствор бримонидин тартрата, 0, 2% вводили три раза в день (TID) и офтальмологический раствор тимолола малеата, 0, 5% BID у пациентов с глаукомой или глазной гипертензией. COMBIGAN® BID обеспечил дополнительно 1 - 3 мм рт. Ст. Снижение ВГД по сравнению с терапией бримонидином и дополнительным снижением от 1 до 2 мм рт. Ст. На лечение тимололом BID в течение первых 7 часов после введения дозы. Тем не менее, снижение IOP в COMBIGAN® BID было меньше (примерно 1-2 мм рт. Ст.), Чем при сопутствующем введении 0, 5% тимолола BID и 0, 2% бримонидина тартрата TID. COMBIGAN®, управляемый BID, имел благоприятный профиль безопасности по сравнению с одновременным введением brimonidine TID и тимолола BID в самооценке уровня тяжести сонливости для пациентов старше 40 лет.

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

Пациентам с бронхиальной астмой, истории бронхиальной астмы, тяжелой хронической обструктивной болезни легких, синусовой брадикардии, атриовентрикулярному блоку второй или третьей степени или сердечной недостаточности следует рекомендовать не принимать этот продукт (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ).

Пациенты должны быть проинструктированы о том, что глазные растворы, если их обрабатывать неправильно или если кончик дозирующего контейнера контактирует с глазом или окружающими структурами, могут заразиться обычными бактериями, которые, как известно, вызывают окулярные инфекции. Серьезное повреждение глаз и последующая потеря зрения могут возникнуть в результате использования загрязненных растворов или непреднамеренного контакта с наконечником капельницы (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ). Всегда заменяйте колпачок после использования. Если решение меняет цвет или становится пасмурным, не используйте его. Не используйте продукт после истечения срока годности, указанного на бутылке.

Пациентам также следует сообщить, что если у них есть офтальмохирургия или развивается интеркуррентное окулярное состояние (например, травма или инфекция), они должны немедленно обратиться к врачу за советом относительно дальнейшего использования настоящего многодозового контейнера.

Если используется более одного местного офтальмологического препарата, препараты следует вводить не менее чем через пять минут.

Пациентам следует сообщить, что COMBIGAN® содержит хлорид бензалкония, который может быть поглощен мягкими контактными линзами. Контактные линзы следует удалять перед введением раствора. Линзы можно повторно вставлять через 15 минут после введения COMBIGAN®.

Как и в случае с другими подобными препаратами, COMBIGAN® может вызывать усталость и / или сонливость у некоторых пациентов. Пациентам, которые занимаются опасными видами деятельности, следует предупредить о возможности снижения умственной активности.

Популярные категории