Кломид

Anonim

CLOMID ®
(кломифен цитрат) Таблетки USP

ОПИСАНИЕ

CLOMID (таблетки кломифена цитрата USP) является пероральным, нестероидным, овуляторным стимулятором, обозначенным химически как 2- (п- (2-хлор-1, 2-дифенилвинил) фенокси) триэтиламинцитрат (1: 1). Он имеет молекулярную формулу C 26 H 28 ClNO · C 6 H 8 O 7 и молекулярную массу 598, 09. Он представлен структурно как:

Цитрат кломифена - от белого до бледно-желтого, по существу без запаха, кристаллического порошка. Он свободно растворим в метаноле; растворимый в этаноле; слабо растворим в ацетоне, воде и хлороформе; и нерастворим в эфире.

CLOMID представляет собой смесь двух геометрических изомеров (цис (цикломифен) и транс (энломифен)), содержащую от 30% до 50% цис-изомера.

Каждая таблетка с белым налетом содержит 50 мг кломифена цитрата USP. Таблетка также содержит следующие неактивные ингредиенты: кукурузный крахмал, лактозу, стеарат магния, прежелатинизированный кукурузный крахмал и сахарозу.

ПОКАЗАНИЯ

CLOMID показан для лечения овуляторной дисфункции у женщин, желающих беременность. Препятствия для достижения беременности должны быть исключены или надлежащим образом обработаны до начала терапии CLOMID. Те пациенты, которые, скорее всего, достигнут успеха при терапии кломифеном, включают пациентов с синдромом поликистозных яичников (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ : синдром гиперстимуляции яичников ), синдром аменореи-галактореи, психогенную аменорею, пост-оральную контрацептивную аменорею и некоторые случаи вторичной аменореи неопределенной этиологии.

Важное значение имеет правильная синхронизация коитуса в связи с овуляцией. Диагноз базальной температуры тела или другие соответствующие тесты могут помочь пациенту и ее врачу определить, произошла ли овуляция. Как только овуляция установлена, каждый курс CLOMID должен начинаться примерно на 5-й день цикла. Долгосрочная циклическая терапия не рекомендуется в общей сложности около шести циклов (включая три овуляторных цикла). (См. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

CLOMID указывается только у пациентов с показанной овуляторной дисфункцией, которые отвечают условиям, описанным ниже:

  1. Пациенты, которые не беременны.
  2. Пациенты без овариальных кист. CLOMID не следует применять у пациентов с увеличением яичников, кроме случаев с синдромом поликистозных яичников. Тазовое обследование необходимо перед первым и каждым последующим курсом лечения CLOMID.
  3. Пациенты без аномального вагинального кровотечения. Если присутствует ненормальное вагинальное кровотечение, пациент должен быть тщательно оценен, чтобы убедиться, что опухолевые поражения отсутствуют.
  4. Пациенты с нормальной функцией печени.

Кроме того, пациенты, отобранные для терапии CLOMID, должны оцениваться в следующих случаях:

  1. Уровни эстрогена. Пациенты должны иметь адекватные уровни эндогенного эстрогена (по оценкам, от вагинальных мазков, биопсии эндометрия, анализа мочевого эстрогена или кровотечения в ответ на прогестерон). Снижение уровня эстрогенов, менее благоприятное, не исключает успешной терапии.
  2. Птичий гипофиз или овариальный провал. Нельзя ожидать, что терапия CLOMID может заменить специфическое лечение других причин овуляторной недостаточности.
  3. Эндометриоз и карцинома эндометрия. Частота эндометриоза и карциномы эндометрия увеличивается с возрастом, как и частота овуляторных расстройств. Биопсия эндометрия должна всегда выполняться до терапии CLOMID у этой популяции.
  4. Другие препятствия для беременности. Препятствия на пути беременности могут включать нарушения щитовидной железы, нарушения надпочечников, гиперпролактинемию и бесплодие мужского фактора.
  5. Маточные фибромы. Следует проявлять осторожность при использовании CLOMID у пациентов с миомой матки из-за возможности дальнейшего расширения миомы.

Не существует адекватных или контролируемых исследований, которые демонстрируют эффективность CLOMID в лечении мужского бесплодия. Кроме того, опухоли яичек и гинекомастия были зарегистрированы у мужчин с использованием кломифена. Связь причин и следствий между сообщениями о опухолях яичек и введением CLOMID неизвестна.

Хотя в медицинской литературе предлагаются различные методы, не существует общепринятого стандартного режима комбинированной терапии (например, CLOMID в сочетании с другими препаратами, стимулирующими овуляцию). Аналогичным образом, нет стандартного режима CLOMID для индукции овуляции в программах оплодотворения in vitro для производства яйцеклеток для оплодотворения и реинтродукции. Поэтому CLOMID не рекомендуется для этих целей.

$config[ads_text5] not found

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Общие Соображения

Работа и лечение кандидатов для терапии CLOMID должны контролироваться врачами, имеющими опыт в лечении гинекологических или эндокринных расстройств. Пациенты должны быть выбраны для терапии с помощью CLOMID только после тщательной диагностической оценки (см. ПОКАЗАНИЯ ). План терапии следует изложить заранее. Препятствия для достижения цели терапии должны быть исключены или надлежащим образом обработаны до начала CLOMID. Терапевтическая цель должна быть сбалансирована с потенциальными рисками и обсуждена с пациентом и другими лицами, участвующими в достижении беременности.

Овуляция чаще всего происходит через 5-10 дней после курса CLOMID. Коитус должен быть приурочен к ожидаемому времени овуляции. Соответствующие тесты для определения овуляции могут быть полезны в течение этого времени.

Рекомендуемая дозировка

Лечение выбранного пациента должно начинаться с низкой дозы, 50 мг в день (1 таблетка) в течение 5 дней. Доза должна быть увеличена только у тех пациентов, которые не овулируют в ответ на циклический 50 мг CLOMID. Низкая дозировка или продолжительность курса лечения особенно рекомендуются, если подозревается необычная чувствительность к гипофизарному гонадотропину, например, у пациентов с синдромом поликистозных яичников (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, синдром гиперстимуляции яичников ).

Пациент должен быть тщательно оценен, чтобы исключить беременность, увеличение яичников или образование кисты яичника между каждым циклом лечения.

$config[ads_text6] not found

Если запланировано прогестиновое кровотечение или если перед терапией происходит спонтанное маточное кровотечение, режим 50 мг в день в течение 5 дней следует начинать примерно на 5-й день цикла. Терапия может быть начата в любое время у пациента, у которого не было недавнего маточного кровотечения. Когда овуляция происходит в этой дозе, нет преимущества для увеличения дозы в последующих циклах лечения.

Если овуляция, по-видимому, не возникает после первого курса терапии, следует назначить второй курс по 100 мг в день (две таблетки по 50 мг в виде разовой суточной дозы) в течение 5 дней. Этот курс можно начать уже через 30 дней после предыдущего после принятия мер предосторожности, чтобы исключить наличие беременности. Увеличение дозы или продолжительности терапии выше 100 мг / сут в течение 5 дней не рекомендуется.

Большинство пациентов, которые собираются овулировать, сделают это после первого курса терапии. Если овуляция не возникает после трех курсов терапии, дальнейшее лечение с помощью CLOMID не рекомендуется, и пациент должен быть переоценен. Если возникают три овуляторных ответа, но беременность не достигнута, дальнейшее лечение не рекомендуется. Если менструация не возникает после овуляторного ответа, пациент должен быть переоценен. Долгосрочная циклическая терапия не рекомендуется проводить в общей сложности около шести циклов (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

NDC 0068-0226-30: 50 мг таблеток в картонных коробках 30 Таблетки круглые, белые, забиты и деформированы CLOMID 50. Хранить таблетки при контролируемой комнатной температуре 59-86 ° F (15-30 ° C). Защищать от тепла, света и чрезмерной влажности и хранить в закрытых контейнерах.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Клинические испытания неблагоприятных событий.

CLOMID в рекомендуемых дозах обычно хорошо переносится. Побочные реакции обычно были умеренными и преходящими, и большинство из них быстро исчезли после прекращения лечения. Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, получавших кломифенцитрат во время клинических исследований, показаны в таблице 2.

Таблица 2. Частота неблагоприятных событий в клинических исследованиях (события более 1%) (n = 8029 *)

Неблагоприятное событие%
Расширение яичников13, 6
Вазомоторные флеши10, 4
Брюшно-тазовый дискомфорт / разлучение / вздутие5, 5
Тошнота и рвота2, 2
Дискомфорт груди2, 1
Визуальные симптомы
Помутнение зрения, огни, поплавки, волны, неуказанные визуальные жалобы, светобоязнь, диплопия, скотомата, фосфены1, 5
Головная боль1, 3
Аномальное кровотечение матки1, 3
Интерменструальное пятно, меноррагия
* Включает 498 пациентов, чьи отчеты, возможно, были дублированы в итоговых событиях и не могут быть различимы как таковые. Кроме того, исключены 47 пациентов, которые не сообщили данные о симптомах.

Сообщалось о следующих неблагоприятных событиях у менее 1% пациентов в клинических испытаниях: острый живот, увеличение аппетита, запор, дерматит или сыпь, депрессия, диарея, головокружение, усталость, выпадение волос / сухие волосы, увеличение частоты / объема мочи, бессонница, слабость, нервное напряжение, сухость влагалища, головокружение, увеличение / потеря веса.

У пациентов с длительной терапией CLOMID могут наблюдаться повышенные уровни десмостерола в сыворотке. Это, скорее всего, связано с прямым вмешательством в синтез холестерина. Тем не менее, сывороточные стеролы у пациентов, получавших рекомендованную дозу CLOMID, существенно не изменяются. Рак яичников редко встречается у пациентов, получавших препараты для лечения бесплодия. Бесплодие является основным фактором риска развития рака яичников; однако данные эпидемиологии показывают, что длительное использование кломифена может увеличить риск возникновения пограничной или инвазивной опухоли яичников.

Постмаркетинг Неблагоприятные события

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Кломида после утверждения. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственного средства.

Тело в целом: лихорадка, шум в ушах, слабость

Сердечно-сосудистые: аритмия, боль в груди, отек, гипертония, сердцебиение, флебит, легочная эмболия, одышка, тахикардия, тромбофлебит

Центральная нервная система: головная боль мигрени, парестезия, приступы, инсульт, обморок

Дерматологические: акне, аллергическая реакция, эритема, мультиформная эритема, узловатая эритема, гипертрихоз, зуд, крапивница

Фетальные / неонатальные аномалии:

  • Аномальное развитие костей: скелетные пороки развития черепа, лица, носовые ходы, челюсть, рука, конечность (эктромелия, включая амелию, гемимелию и фокомелию), стопы (косолапость), позвоночник и суставы
  • Нарушения сердечной деятельности: дефекты септального сердца, дефект межжелудочковой перегородки, артериальный проток, тетралогия Фалло и коарктация аорты
  • Хромосомные расстройства: синдром Дауна
  • Ушные аномалии и глухота
  • Аномалии желудочно-кишечного тракта: расщелина губы и неба, неперфорированный анус, трахеотофагеальная фистула, диафрагмальная грыжа, омфалоцеле
  • Нарушения гениталий: гипоспадия, клоакальная экстрофия
  • Нарушения в тканях легких
  • Мальформации глаза и хрусталика (катаракта)
  • Новообразования: нейроэктодермальная опухоль, опухоль щитовидной железы, гепатобластома, лимфоцитарный лейкоз
  • Нарушения нервной системы: дефекты нервной трубки (анэнцефалия, менингомиелоцеле), микроцефалия и гидроцефалия
  • Почечная аномалия: почечная Agenesis и почечная дисгенезия
  • Другие: карликовость, умственная отсталость

Желудочно-кишечный тракт: панкреатит

Мочеполовая система: эндометриоз, киста яичника (расширение яичников или кисты могут, как таковые, осложняться сухожильным торсионом), кровоизлияния яичников, трубная беременность, кровоизлияние в матку, снижение толщины эндометрия

Печеночные: Повышенные трансаминазы, гепатит

Нарушения обмена веществ: гипертриглицеридемия, в некоторых случаях с панкреатитом

Musculoskeletal: артралгия, боль в спине, миалгия

Новообразования: Печень (печеночная гемангиосаркома, аденома клеток печени, гепатоцеллюлярная карцинома); грудь (фиброзно-кистозная болезнь, карцинома молочной железы); эндометрий (карцинома эндометрия); нервная система (астроцитома, опухоль гипофиза, пролактинома, нейрофиброматоз, множественная форма глиобластомы, головной мозг); яичник (лютемома беременности, дермоидная киста яичника, карцинома яичника); трофобластический (гидатиформный моль, хориокарцинома); (меланома, миелома, перианальные кисты, почечно-клеточная карцинома, лимфома Ходжкина, рак языка, карцинома мочевого пузыря)

Психиатрическая: тревога, раздражительность, изменения настроения, психоз

Визуальные расстройства: аномальное размещение, катаракта, боль в глазах, макулярный отек, неврит зрительного нерва, фотопсия, задняя стекловидная отслойка, кровоизлияние в сетчатку, тромбоз сетчатки, спазм сосудов сетчатки, временная или продолжительная потеря зрения, возможно необратимая.

Другое: лейкоцитоз, расстройство щитовидной железы

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

Наркотиков взаимодействий с CLOMID не были документированы.

Злоупотребление наркотиками и зависимость

Толерантность, злоупотребление или зависимость от CLOMID не сообщается.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Визуальные симптомы

Пациентам следует предупреждать, что при терапии с помощью CLOMID иногда могут возникать размытия или другие визуальные симптомы, такие как пятна или вспышки (сцинтилляционные скотоматы). Эти визуальные симптомы увеличиваются с увеличением общей дозы или продолжительности терапии. Эти зрительные нарушения обычно обратимы; однако сообщалось о случаях продолжительного зрительного нарушения, причем некоторые из них наблюдались после прекращения CLOMID. Нарушения зрения могут быть необратимыми, особенно при увеличении дозировки или продолжительности терапии. Пациентам следует предупредить, что эти визуальные симптомы могут оказывать такую ​​деятельность, как вождение автомобиля или действующего оборудования, более опасного, чем обычно, особенно в условиях переменного освещения.

Эти визуальные симптомы, по-видимому, вызваны усилением и продлением послепечатков. Симптомы часто появляются или акцентируются при воздействии ярко освещенной среды. В то время как измеренная острота зрения, как правило, не была затронута, пациент исследования, принимавший 200 мг CLOMID ежедневно, развивал визуальное размывание на 7-й день лечения, что привело к серьезному уменьшению остроты зрения к 10-му дню. Никакой другой аномалии не было обнаружено, и острота зрения вернулась к норме на третий день после прекращения лечения.

Сообщалось также об офтальмологически определяемых скотоматах и ​​изменениях функции сетчатки (электроретинографических). Пациент, лечившийся во время клинических исследований, развивал фосфены и скотоматы во время длительного введения CLOMID, которые исчезли на 32-й день после прекращения терапии.

Postmarketing наблюдение неблагоприятных событий также выявил другие визуальные признаки и симптомы во время терапии CLOMID (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

Хотя этиология этих визуальных симптомов еще не понята, пациенты с любыми визуальными симптомами должны прекратить лечение и провести полную офтальмологическую оценку, проводимую незамедлительно.

Синдром гиперстимуляции яичников

Сообщается, что синдром гиперстимуляции яичников (OHSS) встречается у пациентов, получающих терапию кломифеном цитратом для индукции овуляции. OHSS может быстро развиваться (в течение 24 часов до нескольких дней) и стать серьезным медицинским расстройством. В некоторых случаях OHSS происходил после циклического использования терапии кломифеном цитратом или когда кломифенцитрат использовался в комбинации с гонадотропинами. Сообщалось об аномалиях, связанных с неспецифической функцией печени, которые указывают на печеночную дисфункцию, которая может сопровождаться морфологическими изменениями при биопсии печени, сообщается в связи с OHSS.

OHSS - это медицинское событие, отличное от неосложненного расширения яичников. Клинические признаки этого синдрома в тяжелых случаях могут включать грубое увеличение яичников, желудочно-кишечные симптомы, асцит, одышку, олигурию и плевральный выпот. Кроме того, в связи с этим синдромом отмечаются следующие симптомы: перикардиальный выпот, анасарка, гидроторакс, острый живот, гипотония, почечная недостаточность, отек легких, внутрибрюшинное и яичниковое кровоизлияние, тромбоз глубоких вен, кручение яичника и острая респираторная бедствие. Ранним предупреждением OHSS являются боли в животе и растяжение, тошнота, рвота, диарея и увеличение веса. Могут возникать повышенные уровни стероидов в моче, различная степень дисбаланса электролита, гиповолемия, гемоконцентрация и гипопротеинемия. Произошла смерть из-за гиповолемического шока, гемоконцентрации или тромбоэмболии. Из-за хрупкости увеличенных яичников в тяжелых случаях абдоминальное и тазовое обследование следует проводить очень осторожно. Если результаты зачатия, может произойти быстрое прогрессирование до тяжелой формы синдрома.

Чтобы свести к минимуму опасность, связанную со случайным аномальным увеличением яичников, связанным с терапией CLOMID, следует использовать самую низкую дозу, соответствующую ожидаемым клиническим результатам. Максимальное увеличение яичника, физиологическое или аномальное, может не произойти до нескольких дней после прекращения рекомендуемой дозы CLOMID. Некоторые пациенты с синдромом поликистозных яичников, которые необычно чувствительны к гонадотропину, могут иметь преувеличенный ответ на обычные дозы CLOMID. Поэтому пациентов с синдромом поликистозных яичников следует начинать с самой низкой рекомендуемой дозы и самой короткой продолжительности лечения для первого курса терапии (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Если расширение яичника происходит, дополнительную терапию CLOMID не следует давать до тех пор, пока яичники не вернутся к размеру предварительной обработки, а дозировка или продолжительность следующего курса должны быть уменьшены. Расширение яичников и образование кисты, связанные с терапией CLOMID, обычно регрессируют спонтанно в течение нескольких дней или недель после прекращения лечения. Потенциальное преимущество последующей терапии CLOMID в этих случаях должно превышать риск. Если не существует хирургического указания на лапаротомию, такое кистозное расширение всегда должно управляться консервативно.

Каузальная связь между гиперстимуляцией яичников и раком яичников не определена. Однако, поскольку была предложена корреляция между раком яичников и нулеарностью, бесплодием и возрастом, если кисты яичников не возникают спонтанно, необходимо провести тщательную оценку, чтобы исключить наличие неоплазии яичников.

Меры предосторожности

Генеральная

Тщательное внимание следует уделить выбору кандидатов на терапию CLOMID. Тазовое обследование необходимо перед лечением CLOMID и перед каждым последующим курсом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ).

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Долгосрочные исследования токсичности у животных не проводились для оценки канцерогенного или мутагенного потенциала цитрата кломифена.

Устное введение CLOMID самцам крыс в дозах 0, 3 или 1 мг / кг / день вызывало снижение фертильности, в то время как более высокие дозы вызывали временное бесплодие. Устные дозы 0, 1 мг / кг / день у самок крыс временно прерывали нормальный циклический вагинальный мазок и предотвращали зачатие. Дозы 0, 3 мг / кг / день слегка уменьшали количество овулированной яйцеклетки и лютеи, а 3 мг / кг / день ингибировали овуляцию.

беременность

Резюме риска развития плода

Использование CLOMID у беременных женщин противопоказано, поскольку лечение CLOMID не дает пользы этой популяции.

Имеющиеся данные о человеке не предполагают повышенного риска врожденных аномалий выше фонового риска для населения. Тем не менее, исследования репродуктивной токсикологии животных показали повышенную потерю эмбриона-плода и структурные мальформации у потомства. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет при приеме этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках для плода.

Клинические аспекты

Чтобы избежать непреднамеренного введения CLOMID во время ранней беременности, необходимо провести соответствующие тесты в течение каждого цикла лечения, чтобы определить, происходит ли овуляция и / или беременность. Пациентов следует тщательно оценивать, чтобы исключить увеличение яичников или образование кисты яичника между каждым циклом лечения. Следующий курс терапии CLOMID следует отложить до тех пор, пока эти условия не будут исключены.

Данные человека

Имеющиеся данные о человеке из эпидемиологических исследований не показывают каких-либо очевидных причинно-следственных связей между клинофен-цитратным periconceptual воздействием и повышенным риском общих врожденных дефектов или какой-либо конкретной аномалией. Однако из-за небольшого числа случаев врожденных аномалий, встречающихся у женщин, получавших кломифен цитрат, эти эпидемиологические исследования были способны исключить большие различия в риске. В исследованиях не учитывались факторы, связанные с женской недостаточностью, и они не могли приспособиться к другим важным факторам. Кроме того, имеющиеся данные не поддерживают увеличение частоты спонтанных абортов среди субфертильных женщин, получавших кломифенцитрат для индукции овуляции.

Данные о животных

Пероральное введение кломифенцитрата беременным крысам во время органогенеза в дозах от 1 до 2 мг / кг / день приводило к гидрамниону и слабым, отечным плодам с волнистыми ребрами и другим временным изменениям костей. Дозы 8 мг / кг / день и более также приводили к увеличению резорбции и мертвых плодов, дистоции и задержке родов и 40 мг / кг / день приводили к увеличению материнской смертности. Единичные дозы 50 мг / кг вызывали фетальные катаракты, а 200 мг / кг вызывали расщепление неба. После инъекции цитрата кломифена 2 мг / кг мышам и крысам во время беременности потомство проявляло метапластические изменения репродуктивного тракта. Новорожденные мыши и крысы, введенные в первые несколько дней жизни, также развивали метапластические изменения в слизистой оболочке матки и влагалища, а также преждевременные открытия влагалища и ановуляторные яичники. Эти результаты сходны с аномальным репродуктивным поведением и стерильностью, описанными с другими эстрогенами и антиэстрогенами.

У кроликов некоторые временные изменения костной ткани наблюдались у плодов с плотин, получавших пероральные дозы 20 или 40 мг / кг / день во время беременности, но не после 8 мг / кг / день. В этих исследованиях не наблюдалось никаких постоянных пороков развития. Кроме того, у обезьян-резусов, получавших пероральные дозы от 1, 5 до 4, 5 мг / кг / день в разные периоды беременности, не было никаких ненормальных потомков.

Кормящие матери

Неизвестно, выводится ли CLOMID в материнском молоке. Поскольку многие препараты из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность, если CLOMID назначается медсестре. У некоторых пациентов CLOMID может уменьшить лактацию.

Рак яичников

Длительное применение таблеток кломифена цитрата USP может увеличить риск возникновения пограничной или инвазивной опухоли яичников (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Признаки и симптомы

Токсических эффектов, сопровождающих острой передозировки CLOMID, не сообщалось. Признаки и симптомы передозировки в результате использования более рекомендуемой дозы при терапии CLOMID включают тошноту, рвоту, вазомоторные флеши, визуальное размывание, пятна или вспышки, скотомату, увеличение яичников с тазовой или абдоминальной болью. (См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ : Киста яичника .)

Oral LD 50

Острый оральный LD 50 CLOMID составляет 1700 мг / кг у мышей и 5750 мг / кг у крыс. Токсическая доза у людей неизвестна.

Диализ

Неизвестно, является ли CLOMID диализуемым.

лечение

В случае передозировки в дополнение к обеззараживанию желудочно-кишечного тракта следует применять соответствующие вспомогательные меры.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность

CLOMID противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью или аллергией на кломифенцитрат или любой из его ингредиентов.

беременность

Использование CLOMID у беременных женщин противопоказано, поскольку CLOMID не предлагает преимущества этой популяции.

Имеющиеся данные о человеке не предполагают повышенного риска врожденных аномалий выше фонового риска для населения при использовании, как указано. Тем не менее, исследования репродуктивной токсикологии животных показали повышенную потерю эмбриона-плода и структурные мальформации у потомства. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет при приеме этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках для плода. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ : Беременность .)

Болезнь печени

Лечение CLOMID противопоказано пациентам с заболеваниями печени или историей дисфункции печени (см. Также ПОКАЗАНИЯ И ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

Аномальное кровотечение матки

CLOMID противопоказан пациентам с аномальным маточным кровотечением неопределенного происхождения (см. ПОКАЗАНИЯ ).

Кисты яичников

CLOMID противопоказан пациентам с кистами яичников или расширением не из-за поликистозного яичникового синдрома (см. ПОКАЗАНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ).

Другие

CLOMID противопоказан пациентам с неконтролируемой дисфункцией щитовидной железы или надпочечников или в присутствии органического внутричерепного поражения, такого как опухоль гипофиза (см. ПОКАЗАНИЯ ).

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

действие

CLOMID - препарат значительной фармакологической активности. При тщательном подборе и правильном лечении пациента CLOMID продемонстрировал полезную терапию для ановуляторного пациента, желающего беременность.

Цитрат кломифена способен взаимодействовать с тканями, содержащими эстроген-рецептор, включая гипоталамус, гипофиз, яичник, эндометрий, влагалище и шейку матки. Он может конкурировать с эстрогеном для сайтов, связывающих эстроген-рецептор, и может замедлять пополнение внутриклеточных рецепторов эстрогенов. Clomiphene citrate инициирует серию эндокринных событий, кульминацией которых является превуляторный всплеск гонадотропина и последующий фолликулярный разрыв. Первым эндокринным событием в ответ на курс терапии кломифеном является увеличение высвобождения гипофизарных гонадотропинов. Это инициирует стероидогенез и фолликулогенез, что приводит к росту фолликула яичника и увеличению уровня циркуляции эстрадиола. После овуляции плазменный прогестерон и эстрадиол поднимаются и падают, как и при нормальном овуляторном цикле.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что как эстрогенные, так и антиэстрогенные свойства кломифена могут участвовать в начале овуляции. Было обнаружено, что два изомера кломифена имеют смешанные эстрогенные и антиэстрогенные эффекты, которые могут варьироваться от одного вида к другому. Некоторые данные свидетельствуют о том, что цуколифен обладает большей эстрогенной активностью, чем анкломифен.

Цитрат кломифена не имеет явных прогестационных, андрогенных или антиандрогенных эффектов и, по-видимому, не мешает функции гипофизарно-надпочечниковой или гипофизарно-щитовидной железы. Хотя нет доказательств «эффекта переноса» CLOMID, спонтанные овуляторные менструации отмечались у некоторых пациентов после терапии CLOMID.

Фармакокинетика

На основании ранних исследований с 14 C-меченым кломифеном цитратом было показано, что препарат легко усваивается устно у людей и выводится преимущественно из фекалий. Кумулятивная экскреция с мочой и фекалиями 14 С составляла в среднем около 50% пероральной дозы и 37% внутривенной дозы через 5 дней. Средняя экскреция мочи составляла приблизительно 8% при экскреции фекалий около 42%.

Около 14 C метки все еще присутствовали в фекалиях через 6 недель после введения. Последующие однократные исследования у нормальных добровольцев показали, что цикломифен (цис) имеет более длительный период полувыведения, чем анкломифен (транс). Обнаруживаемые уровни цикломифена сохранялись дольше, чем месяц у этих испытуемых. Это может свидетельствовать о стереоспецифической энтерогепатической рециркуляции или секвестрации зукломифена. Таким образом, возможно, что некоторое активное лекарственное средство может оставаться в организме на ранней стадии беременности у женщин, которые зачали в менструальном цикле во время терапии CLOMID.

Клинические исследования

Во время клинических исследований 7578 пациентов получали CLOMID, некоторые из которых имели препятствия для овуляции, отличные от овуляторной дисфункции (см. ПОКАЗАНИЯ ). В этих клинических испытаниях успешная терапия, характеризующаяся беременностью, наблюдалась у примерно 30% этих пациентов.

Всего в течение клинического периода было зарегистрировано 2635 беременностей. Из этих беременностей информация о результатах была доступна только для 2369 случаев. В таблице 1 приведены результаты этих случаев.

Из зарегистрированных случаев беременности частота множественных беременностей составляла 7, 98%: 6, 9% близнецов, 0, 5% триплет, 0, 3% четыре раза и 0, 1% квинтупле. Из 165 двойных беременностей, для которых имелась достаточная информация, отношение монозиготных к дизиготным близнецам составляло около 1: 5. В таблице 1 сообщается о выживаемости живых множественных родов.

После завершения оригинальных клинических исследований сообщалось о рождении секступлетов; ни один из секступлетов не выжил (каждый весил менее 400 г), хотя каждый из них оказался абсолютно нормальным.

Таблица 1. Результаты отчетной беременности в клинических испытаниях (n = 2369)

результатОбщее количество беременныхПроцент выживаемости
Беременность
Спонтанные аборты483 *
мертворождения24
Живые роды
Одиночные роды169798, 16%)
Несколько рождений16583, 25%)
* Включает 28 эктопических беременностей, 4 гидатиформных родинок и 1 плод папирусный.
Указывает процент выживших младенцев от этих беременностей.

Общая выживаемость младенцев от множественных беременностей, включая спонтанные аборты, мертворождения и смертность новорожденных, составляет 73%.

Аномалии и смертность плода / новорожденных

Сообщалось о следующих аномалиях плода после беременностей после индукционной терапии овуляции с помощью CLOMID во время клинических испытаний. Сообщалось о каждом из следующих аномалий плода со скоростью <1% (опыт упоминается в порядке убывания частоты): врожденные поражения сердца, синдром Дауна, нога в клубе, врожденные поражения кишечника, гипоспадии, микроцефалия, harelip и расщелины неба, врожденные бедра, гемангиомы, неопущенных яичек, полидактили, соединенных двойников и тератоматозной мальформации, артериального протока, амуроза, артериовенозной фистулы, паховой грыжи, пупочной грыжи, синдактилии, экскрементов пекта, миопатии, дермоидной кисты скальпа, омфалоцеле, окклюта позвоночника, еетиоза, и постоянная языковая уздечка. Смертность новорожденных и смерть плода / мертворождение у младенцев с врожденными дефектами также отмечались со скоростью <1%. Общая распространенность сообщаемых врожденных аномалий от беременностей, связанных с проглатыванием материнских CLOMID во время клинических исследований, была в пределах диапазона, который сообщался для населения в целом.

Кроме того, сообщения о врожденных аномалиях были получены во время постмаркетингового наблюдения CLOMID (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

Цель и риски терапии CLOMID должны быть представлены пациенту перед началом лечения. Следует подчеркнуть, что целью терапии CLOMID является овуляция для последующей беременности. Врач должен консультировать пациента с особым учетом следующих потенциальных рисков:

Визуальные симптомы

Консультировать, что размывание или другие визуальные симптомы иногда могут возникать во время или вскоре после терапии CLOMID. У пациента должно быть ясно, что в некоторых случаях зрительные нарушения могут быть продлены и, возможно, необратимы, особенно при увеличении дозировки или продолжительности терапии. Предупредите, что визуальные симптомы могут оказывать такую ​​деятельность, как вождение автомобиля или действующего оборудования, более опасного, чем обычно, особенно в условиях переменного освещения (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ).

Пациенту следует дать указание сообщить врачу всякий раз, когда возникают какие-либо необычные визуальные симптомы. Если у пациента есть какие-либо визуальные симптомы, лечение следует прекратить и провести полную офтальмологическую оценку.

Брюшная / тазовая боль или раскол

Увеличение яичников может произойти во время или вскоре после терапии с помощью CLOMID. Чтобы свести к минимуму риски, связанные с расширением яичников, пациент должен быть проинструктирован информировать врача о любой боли в животе или тазе, увеличении веса, дискомфорте или вздутии после приема CLOMID (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ).

Множественная беременность

Сообщите пациенту, что существует повышенная вероятность множественной беременности, включая двустороннюю трубную беременность и сосуществующую трубную и внутриутробную беременность, когда зачатие происходит в связи с терапией CLOMID. Следует объяснить возможные осложнения и опасности множественной беременности.

Спонтанный аборт и врожденные аномалии

Сообщите пациенту, что имеющиеся данные свидетельствуют о том, что увеличение частоты самопроизвольных абортов (выкидышей) или врожденных аномалий при использовании кломида для материнской группы по сравнению с показателями общего населения.

Во время клинического исследования опыт пациентов с известным исходом беременности (таблица 1) показывает спонтанную скорость абортов 20, 4% и скорость мертворождения 1, 0%. (См. Клинические исследования ). Среди аномалий рождения, спонтанно сообщаемых как отдельные случаи, так как коммерческая доступность Clomid, доля дефектов нервной трубки была высокой среди беременностей, связанных с овуляцией, вызванной Clomid, но это не подтверждается данными исследований, основанных на популяции.

Популярные категории