Chemet

Anonim

Капсулы CHEMET® (сукцимер) 100 мг

ОПИСАНИЕ

CHEMET (succimer) является перорально активным хелатообразующим агентом тяжелого металла. Химическое название сукцимера представляет собой мезо 2, 3-димеркаптосукциновую кислоту (DMSA). Его эмпирическая формула - C 4 H 6 O 4 S 2, а молекулярная масса - 182, 2. Мезоструктурная формула:

Succimer представляет собой белый кристаллический порошок с неприятным, характерным меркаптановым запахом и вкусом.

Каждая непрозрачная белая капсула CHEMET для перорального введения содержит шарики, покрытые 100 мг сукцимера, и отпечатывается черным с CHEMET 100. Неактивными ингредиентами в лечебных шариках являются: повидон, натрийкрахмалгликолят, крахмал и сахароза. Неактивными ингредиентами в капсуле являются: желатин, оксид железа, диоксид титана и другие ингредиенты.

ПОКАЗАНИЯ

CHEMET указывается для лечения отравления свинцом в педиатрических больных с уровнем содержания свинца в крови выше 45 мкг / дл. CHEMET не указывается для профилактики отравления свинцом в свинцовой среде; использование CHEMET всегда должно сопровождаться идентификацией и удалением источника воздействия свинца.

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Начало дозирования 10 мг / кг или 350 мг / м² каждые восемь часов в течение пяти дней. Не рекомендуется назначать терапию в более высоких дозах. (См. Таблицу II для схемы дозирования и количества капсул.) Уменьшите частоту введения до 10 мг / кг или 350 мг / м² каждые 12 часов (две трети начальной суточной дозы) в течение дополнительных двух недель терапии. Курс лечения длится 19 дней. Повторные курсы могут быть необходимы, если это указано недельным контролем концентрации свинца в крови. Рекомендуется не менее двух недель между курсами, если уровни свинца в крови не указывают на необходимость более быстрого лечения.

ТАБЛИЦА II: CHEMET (SUCCIMER) ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ДОЗИРОВКА

LBSКГДОЗА (МГ) *Количество CAPSULES *
18-358-151001
36-5516-232002
56-7524-343003
76-10035-444004
> 100> 455005
* Для введения каждые 8 ​​часов в течение 5 дней с последующим дозированием каждые 12 часов в течение 14 дней.

У молодых педиатрических пациентов, которые не могут глотать капсулы, CHEMET можно вводить путем отделения капсулы и опрыскивания лечебных шариков небольшим количеством мягкой пищи или помещения их в ложку и последующего использования фруктового напитка.

Идентификация источника свинца в окружающей среде педиатрического пациента и его снижение важны для успешного результата терапии. Хелатная терапия не является заменой для предотвращения дальнейшего воздействия свинца и не должна использоваться для обеспечения непрерывного воздействия свинца.

Пациенты, получившие CaNa2EDTA с БАЛом или без него, могут использовать CHEMET для последующего лечения через 4 недели. Данные о сопутствующем использовании CHEMET с CaNa2EDTA с BAL или без него недоступны, и такое использование не рекомендуется.

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

100 мг капсул в бутылке 100 ( NDC 55292-201-11).

Хранить при температуре от 15 ° C до 25 ° C и избегать чрезмерного нагрева.

Изготовитель: Kremers Urban Pharmaceuticals Inc., Сеймур, IN 47274, США. Для: Recordati Rare Diseases Inc., Ливан, Нью-Джерси 08833, США Исправленный вариант: февраль 2013 г.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Клинический опыт работы с CHEMET ограничен. Следовательно, полный спектр и частота побочных реакций, включая возможность гиперчувствительности или идиосинкразических реакций, не определены. Наиболее распространенные события, связанные с сукцимером, т.е. желудочно-кишечные симптомы или увеличение сывороточных трансаминаз, наблюдались у примерно 10% пациентов (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ). Сыпь, некоторые из которых требуют прекращения терапии, сообщается примерно у 4% пациентов. Если возникает сыпь, следует рассмотреть другие причины (например, корь), прежде чем приписывать реакцию сукцимерам. Повторная передача с сукцимером может быть рассмотрена, если уровни свинца достаточно высоки, чтобы гарантировать повторное лечение. Сообщалось о одной аллергической слизистой реакции при повторном введении препарата (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ). У некоторых пациентов, получавших сукцимер, наблюдалась легкая и умеренная нейтропения (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ). В таблице I представлены неблагоприятные события, сообщаемые при введении сукцимера для лечения свинцовой и другой тяжелой металлической интоксикации.

$config[ads_text5] not found

ТАБЛИЦА I: ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ПОБОЧНЫХ СОБЫТИЙ В ВНУТРЕННИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ, НЕЗАВИСИМО ОТ ПРИЛОЖЕНИЯ ИЛИ ДОБАВКИ

Педиатрические пациенты (191) Взрослые (134)
%(П)%(П)
Пищеварительный:12, 02320, 928
Тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, геморроидальные симптомы, сыпучий стул, металлический вкус во рту.
Тело в целом:5, 210+15, 721
Боль в спине, боли в животе, боли в животе, боль в голове, боль в ребрах, озноб, боль в боку, лихорадка, симптомы гриппа, тяжелая голова / усталость, головокружение, головная боль, moniliasis.
Метаболический:4, 2810, 414
Повышенный SGPT, SGOT, щелочная фосфатаза, повышенный уровень холестерина в сыворотке.
Нервная:1, 0212, 717
Сонливость, головокружение, сенсомоторная невропатия, сонливость, парестезия.
Кожа и придатки:2, 6511, 215
Папуальная сыпь, герпетическая сыпь, сыпь, слизистые высыпания, зуд.
Специальные ощущения:1, 023, 75
Облачная пленка в глазу, уши забиты, средний отит, глаза водянистые.
респираторный3, 770.71
Горло болит, ринорея, заложенность носа, кашель.
Урогенитальный:0.0-3, 75
Снижение мочеиспускания, трудности с мочеиспусканием, протеинурия увеличились.
Сердечно - сосудистые:0.01, 82
аритмия
Гем / лимфатической:0, 5 *11, 5 *2
Легкая и умеренная нейтропения, увеличение количества тромбоцитов, прерывистая эозинофилия.
Musculoskeletal:0.03.04
Боль в колене, боли в ногах.
* Не включает нейтропения - см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ .

$config[ads_text6] not found

Чтобы сообщить о ПОДОЗРЕВАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯх, свяжитесь с Recordati Rare Diseases Inc. по телефону 1-888-755-8344 или FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или www.fda.gov/medwatch.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

CHEMET, как известно, не взаимодействует с другими препаратами, включая добавки железа; взаимодействия систематически не изучались. Сопутствующее введение CHEMET с другой хелаторной терапией, такой как CaNa 2 EDTA, не рекомендуется.

Взаимодействие с наркотиками / лабораторными тестами

Сукцимер может влиять на сывороточные и мочевые лабораторные анализы. Исследования in vitro показали, что сукцимер вызывает ложные положительные результаты для кетонов в моче с использованием нитропруссидных реагентов, таких как кетостикс, и ложно уменьшает показатели сывороточной мочевой кислоты и СРК.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Хранить в недоступном для детей месте. CHEMET (succimer) не является заменой эффективного снижения воздействия свинца.

У некоторых пациентов, получавших сукцимер, наблюдалась легкая и умеренная нейтропения. Хотя причинно-следственная связь с сукцимером не установлена, нейтропения сообщается с другими препаратами в том же химическом классе. Полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов и прямым количеством тромбоцитов должен быть получен до и еженедельно во время лечения сукцимером. Терапия следует либо удержать, либо прекратить, если абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ниже 1200 мкМ, и пациент внимательно следит за восстановлением АНК до 1500 мкл или с базовым нейтрофилом пациента. Существует ограниченный опыт повторного заражения у пациентов, у которых развилась нейтропения. Поэтому такие пациенты должны быть повторно проверены, только если преимущество сукцимерной терапии явно перевешивает потенциальный риск другого эпизода нейтропении, а затем только при тщательном мониторинге пациентов.

Пациентам, получающим сукцимер, следует дать указание незамедлительно сообщить о любых признаках инфекции. Если подозревается инфекция, вышеуказанные лабораторные анализы должны проводиться немедленно.

Меры предосторожности

Степень клинического опыта с CHEMET (succimer) ограничена. Поэтому пациентам следует внимательно следить во время лечения.

Общие сведения. Повышенные уровни свинца в крови и связанные с ними симптомы могут быстро возобновиться после прекращения ХЕМЕТ (сукцимер) из-за перераспределения свинца из костных запасов в мягкие ткани и кровь. После терапии пациентам следует следить за отскоком уровней свинца в крови, измеряя уровни свинца в крови, по крайней мере, один раз в неделю до стабильного состояния. Однако серьезность интоксикации свинцом (измеренная начальным уровнем свинца в крови, а также скоростью и степенью отскока свинца крови) должна использоваться в качестве руководства для более частого мониторинга свинца в крови.

Все пациенты, проходящие курс лечения, должны быть адекватно гидратированы. Следует проявлять осторожность при использовании терапии CHEMET (succimer) у пациентов с нарушенной функцией почек. Ограниченные данные показывают, что CHEMET (succimer) является диализуемым, но что хелаты свинца не являются.

В течение сукцимерной терапии у 6-10% пациентов наблюдались переходные мягкие повышения сывороточных трансаминаз. Трансаминазы сыворотки следует контролировать до начала терапии и, по крайней мере, раз в неделю во время терапии. Пациентов с историей заболевания печени следует тщательно контролировать. Данных о метаболизме сукцимера у пациентов с заболеваниями печени нет.

Клинический опыт повторных курсов ограничен. Безопасность непрерывного дозирования дольше трех недель не установлена ​​и не рекомендуется.

Возможность аллергических или других слизистых реакций на препарат следует учитывать при переподготовке (а также во время начальных курсов). Пациенты, требующие повторных курсов CHEMET (succimer), должны контролироваться во время каждого курса лечения. У одного пациента наблюдались рецидивирующие слизисто-мышечные везикулярные извержения повышенной степени тяжести, влияющие на слизистую оболочку полости рта, внешний уретральный проход и перинальную область на третьем, четвертом и пятом курсах препарата. Реакция разрешалась между курсами и прекращением терапии.

Канцерогенез, мутагенез и ухудшение плодородия: CHEMET (сукцимер) не был проверен на предмет канцерогенности в долгосрочных исследованиях на животных. CHEMET (succimer) до дозы 510 мг / кг / день у мужчин и 100 мг / кг / день у женщин не оказывали отрицательного влияния на фертильность и репродуктивную функцию. Он не был мутагенным в бактериальном анализе Эймса и в мутационном анализе мутаций клеток млекопитающих.

Беременность: тератогенные эффекты - категория беременности C. Показано, что CHEMET (сукцимер) является тератогенным и фетотоксичным у беременных мышей при подкожном введении в диапазоне доз 410-1640 мг / кг / день в период органогенеза. В исследовании развития крыс Chemet (succimer) произвела материнскую токсичность и смертность в дозе 720 мг / кг / день или более во время органогенеза.

Доза 510 мг / кг / день была самой высокой допустимой дозой у беременных крыс. Нарушение развития рефлексов отмечалось у щенков с плотностью группы 720 мг / кг / день. У беременных женщин нет адекватных и хорошо контролируемых исследований. ХЕМЕТ (сукцимер) следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормящие матери: Неизвестно, изъят ли этот препарат в материнском молоке. Поскольку многие препараты и тяжелые металлы из организма в материнском молоке, кормящим матерям, требующим терапию CHEMET (сукцимер), следует отчаиваться от ухода за грудными детьми.

Детская использования: Обратитесь к разделам ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ . Безопасность и эффективность в педиатрических больных менее 12 месяцев не установлены.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Дозы 2300 мг / кг у крыс и 2400 мг / кг у мышей приводили к атаксии, судорогам, затрудненному дыханию и часто смерти. Сообщалось о случаях передозировки у людей. Ограниченные данные показывают, что сукцимер диализуется. В случае острой передозировки рекомендуется индукция рвоты или промывание желудка с последующим введением суспензии активированного угля и соответствующей поддерживающей терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

CHEMET не следует вводить пациентам с аллергологией на лекарственное средство.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Succimer является ведущим хелатом; он образует водорастворимые хелаты и, следовательно, увеличивает экскрецию свинца свинцом.

Доклиническая токсикология

ХИМЕТ имеет острую острую оральную токсичность, при этом устные медианные дозы у грызунов превышают 3, 6 г / кг. В 28-дневном исследовании токсичности собаки, получавшие 30 и 100 мг / кг / день, имели более низкий удельный вес в моче и увеличение почечной трубчатой ​​регенеративной гиперплазии. Никакой почечной токсичности не было отмечено у собак, получавших 50 мг / кг / день перорально в течение 14 последовательных дней. В хроническом 6-месячном исследовании оральной токсичности одна мужская собака умерла (из 7) в дозе 200 мг / кг / день, приписываемой связанной почечной токсичности. Эпителиальные изменения в почечных канальцах, связанные с лечением, в этом исследовании наблюдались у собак после хронического (6-месячного) воздействия 110 и 200 мг / кг / день в течение 17 дней, а затем до 80 и 140 мг / кг / день в течение оставшейся части исследования. Эти изменения были зависимыми от дозы и коррелировали с увеличением веса почек у собак мужского и женского пола в дозе 10 мг / кг / день. Некропатия не наблюдалась у собак, получавших 10 мг / кг / день. Снижение количества тромбоцитов отмечено у 5 из 7 собак, получавших либо 80, либо 140 мг / кг / день в течение 3 или 6 месяцев, хотя групповые средства не были статистически отличны от одновременного контроля. В более ранних исследованиях тромбоциты не были определены количественно. Нормальные мегакариоциты в костном мозге, а также отсутствие продуктов деградации фибрина или гистологические данные для DIC, предположили anautoimmune-опосредованную тромбоцитопению, обычное у собак, но не у других видов. Однако тесты на антитела к сыворотке были неубедительными. Крыс, получавших хронически до 500 мг / кг / день, не обнаружил признаков нефропатии или тромбоцитопении.

Фармакокинетика

В исследовании, проведенном у здоровых взрослых добровольцев, после однократной дозы 14 С-сукцимера при 16, 32 или 48 мг / кг абсорбция была быстрой, но переменной с пиковыми уровнями радиоактивности крови в течение одного-двух часов. В среднем 49% радиоактивно меченой дозы выделялось: 39% в фекалиях, 9% в моче и 1% в виде углекислого газа из легких. Поскольку фекальная экскреция, вероятно, представляла собой неабсорбированный препарат, большая часть абсорбированного лекарственного средства выводилась из организма почками. Очевидный период полувыведения радиоактивно меченого материала в крови составлял около двух дней.

В других исследованиях здоровых взрослых добровольцев, получавших единичную пероральную дозу 10 мг / кг, химический анализ сукцимера и его метаболитов в моче показал, что сукцимер быстро и интенсивно метаболизируется. Приблизительно 25% вводимой дозы выделялось в моче с пиковым уровнем в крови и выделением мочи между двумя и четырьмя часами. Из общего количества лекарственного средства, выделенного в моче, приблизительно 90% было удалено в измененной форме в виде смешанных сукцимер-цистеиновых дисульфидов; остальные 10% были исключены без изменений. Большинство смешанных дисульфидов состояло из сукцимера в дисульфидных связях с двумя молекулами L-цистеина, остальные дисульфиды содержали один L-цистеин на сукцимерную молекулу.

фармакодинамика

Дозирование ранних исследований было выполнено у 18 мужчин с уровнями свинца в крови 44-96 мкг / дл. Три группы из 6 пациентов получали 10, 0, 6, 7 или 3, 3 мг / кг сукцимера перорально каждые 8 ​​часов в течение 5 дней. Через пять дней средний уровень в трех группах снизился на 72, 5%, 58, 3% и 35, 5% соответственно. Средние выделения мочи свинца в первые 24 часа составляли 28, 6, 18, 6 и 12, 3 раза - предварительную обработку 24-часового выделения мочи свинцом. По мере того, как хелатируемый пул снижался во время терапии, выход мочевого свинца снижался. Среднее значение 19 мг свинца выводилось из организма в течение 5-дневного курса сукцимера 30 мг / кг / сут. Также улучшились клинические симптомы, такие как головная боль и колики, а также биохимические показатели токсичности свинца. Снижение экскреции мочи d-аминолевулиновой кислотой (ALA) и копропорфирином параллельно с улучшением дегидратазы d-аминолевулиновой кислоты эритроцитов (ALA-D). Три контрольных пациента с отравлением свинцом аналогичной тяжести получали CaNa 2 EDTA внутривенно в дозе 50 мг / кг / день в течение пяти дней. Средний уровень свинца в крови уменьшился на 47, 4%, а средняя экскреция свинца мочи составила 21 мг у контрольных пациентов.

Влияние на основные минералы

В вышеприведенных исследованиях сукцимер не оказывал существенного влияния на удаление железа, кальция или магния в моче. Выделение цинка удвоилось во время лечения. Эффект сукцимера на выделение необходимых минералов был небольшим по сравнению с эффектом CaNa2EDTA, который может вызвать более чем десятикратное увеличение экскреции цинка в моче и удвоение выделения меди и железа.

эффективность

Исследование дозы было проведено у 15 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 7 лет с уровнями свинца в крови 30-49 мкг / дл и положительными показателями мобилизации CaNa2EDTA. Каждая группа из пяти пациентов получала сукцимер 350, 233 или 116 мг / м² каждые 8 ​​часов в течение 5 дней. Эти дозы соответствовали 10, 6, 7 и 3, 3 мг / кг. Шесть контрольных пациентов принимали 1000 мг / м² / день CaNa2EDTA внутривенно в течение 5 дней. После терапии средний уровень свинца в крови снизился на 78, 63 и 42% соответственно в трех группах, получавших сукцимер. Реакция 350 мг / м² каждые 8 ​​часов (10 мг / кг каждые 8 ​​часов) была значительно лучше, чем у других групп, получавших сукцимер, а также у контрольной группы, средний уровень свинца в крови снизился на 48%. Никаких побочных реакций или изменений в основной минеральной экскреции не сообщалось в группах, получавших сукцимер. В группе, получавшей CaNa2EDTA, кумулятивное количество выводимого из мочевого свинца препарата было немного, но значительно больше, чем в сукцимерной группе. После CaNa2EDTA экскреция меди, цинка, железа и кальция была значительно увеличена.

Как и другие хелаторы, у взрослых и педиатрических пациентов наблюдался отскок уровней свинца в крови после прекращения ХЕМЕТ. В этих исследованиях после обработки в дозе 350 мг / м² (10 мг / кг) каждые 8 ​​часов в течение пяти дней средний уровень свинца восстанавливался и платиновый на 60-85% от уровня предварительной обработки через две недели после терапии. Отскок плато было несколько выше с более низкими дозами сукцимера и с внутривенным CaNa 2 ЭДТА.

В попытке контролировать отскок уровней свинца в крови 19 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 7 лет с уровнями свинца в крови 42-67 мкг / дл обрабатывали сукцимером 350 мг / мкл каждые 8 ​​часов в течение пяти дней, а затем делили на три группы. Одну группу проводили в течение двух недель без дальнейшей терапии, вторую группу обрабатывали в течение двух недель 350 мг / м 2 в день, а третью - 350 мг / м² каждые 12 часов. После начальных 5 дней терапии средний уровень свинца в крови у всех субъектов снизился на 61%. В то время как необработанная группа и группа, получавшие 350 мг / м² ежедневно, испытывали отскок в течение следующих двух недель, группа, получавшая 350 мг / м² каждые 12 часов, не испытывала такого отскока в течение периода лечения и менее отскока после прекращения терапии.

В другом исследовании десять педиатрических пациентов в возрасте от 21 до 72 месяцев с уровнями свинца в крови 30-57 мкг / дл обрабатывали сукцимером 350 мг / м² каждые восемь часов в течение пяти дней, а затем через 19-22 дней терапии дозе 350 мг / м² каждые 12 часов. Средние уровни свинца в крови уменьшались и оставались стабильными при менее 15 мкг / дл в течение расширенного периода дозирования.

В дополнение к контролируемым исследованиям приблизительно 250 пациентов с отравлением свинцом были обработаны сукцимером либо устно, либо парентерально в открытых исследованиях в США и за рубежом с аналогичными результатами. Succimer был использован для лечения отравления свинцом у одного пациента с анемией с селезеночной клеткой и у пяти пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфодегидрогеназы (G6PD) без побочных реакций.

Ведущая энцефалопатия

В литературе сообщалось, что три взрослых человека с энцефалопатией свинца улучшились с помощью сукцимерной терапии. Тем не менее, данные недоступны в отношении использования сукцимера для лечения этого редкого, а иногда и фатального осложнения отравления свинцом у педиатрических пациентов.

Другие отравления тяжелыми металлами

Никаких контролируемых клинических исследований не проводилось с сукцимером при отравлении другими тяжелыми металлами. Ограниченное количество пациентов получили сукцимер для отравления ртутью или мышьяком. Эти пациенты показали повышенную экскрецию мочи тяжелым металлом и различную степень симптоматического улучшения.

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

Пациентам следует дать указание поддерживать адекватное потребление жидкости. Если возникает сыпь, пациенты должны проконсультироваться со своим врачом. Пациентам следует дать указание оперативно сообщать о любых признаках инфекции, что может быть признаком нейтропении (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ).

У молодых педиатрических пациентов, неспособных глотать капсулы, содержимое капсулы можно вводить в небольшом количестве пищи (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Популярные категории