Benicar

Anonim

Benicar
(olmesartan medoxomil) Таблетка

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

ФЕТАЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

  • Когда беременность обнаружена, прекратите Беникар как можно скорее (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ)
  • Препараты, которые действуют непосредственно на ренин-ангиотенты в системе, могут привести к травмам и смерти развивающегося плода (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ)

ОПИСАНИЕ

Olmesartan medoxomil, пролекарство, гидролизуется до olmesartan во время абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Олмезартан является селективным антагонистом антагониста ангиотензина II подтипа АТ 1 .

Олмезартан медоксомил описывается химически как 2, 3-дигидрокси-2-бутенил-4- (1-гидрокси-1-метилэтил) -2-пропил-1- (п- (о-1Н-тетразол-5-илфенил) бензил) имидазол- 5 карбоксилат, циклический 2, 3-карбонат.

Его эмпирическая формула - C 29 H 30 N 6 O 6, а ее структурная формула:

Olmesartan medoxomil представляет собой бело-желтый светло-белый порошок или кристаллический порошок с молекулярной массой 558, 59. Он практически нерастворим в воде и мало растворим в метаноле. Benicar доступен для перорального применения в виде таблеток с пленочным покрытием, содержащих 5 мг, 20 мг или 40 мг олмесартана медоксомила и следующих неактивных ингредиентов: гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, тальк, двуокись титана и (только 5 мг) желтого оксида железа.

ПОКАЗАНИЯ

Benicar указывается для лечения гипертонии, снижения артериального давления. Снижение артериального давления снижает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, прежде всего инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества наблюдались в контролируемых испытаниях антигипертензивных препаратов из широкого спектра фармакологических классов, включая класс, к которому это лекарство относится в основном. Нет никаких контролируемых испытаний, демонстрирующих снижение риска с помощью Benicar.

Контроль высокого кровяного давления должен быть частью комплексного управления рисками сердечно-сосудистых заболеваний, включая, в случае необходимости, контроль липидов, управление диабетом, антитромботическую терапию, прекращение курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам потребуется более одного препарата для достижения целей артериального давления. Конкретные рекомендации по целям и управлению см. В опубликованных руководящих принципах, например, в Национальном комитете Национальной программы по профилактике, выявлению, оценке и лечении высокого кровяного давления (JNC) Национального комитета по повышению качества крови.

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано множество антигипертензивных препаратов из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, и можно сделать вывод, что это снижение артериального давления, а не фармакологическое свойство препаратов, что в значительной степени отвечает за эти выгоды. Наибольшим и наиболее последовательным результатом сердечно-сосудистых исходов было снижение риска развития инсульта, но также наблюдалось снижение инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности.

Повышенное систолическое или диастолическое давление вызывает повышенный сердечно-сосудистый риск, а увеличение абсолютного риска на мм рт. Ст. Выше при более высоких кровяных давлениях, так что даже незначительное снижение тяжелой гипертензии может принести существенную пользу. Относительное снижение риска от снижения артериального давления аналогично у разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза выше у пациентов с более высоким риском, не зависящим от их гипертонии (например, пациентов с диабетом или гиперлипидемией), и такие пациенты ожидаются для получения более агрессивного лечения более низкого уровня артериального давления.

Некоторые антигипертензивные препараты имеют меньшие эффекты артериального давления (как монотерапия) у черных пациентов, а многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные утвержденные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.

Его можно использовать отдельно или в сочетании с другими антигипертензивными средствами.

$config[ads_text5] not found

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Взрослая гипертония

Дозировка должна быть индивидуальной. Обычная рекомендуемая начальная доза Беникара составляет 20 мг один раз в день при использовании в качестве монотерапии у пациентов, которые не ограничены по объему. Для пациентов, нуждающихся в дальнейшем снижении артериального давления после 2 недель терапии, дозу Беникара можно увеличить до 40 мг. Дозы выше 40 мг не оказывают большого эффекта. Двукратное ежедневное дозирование не дает преимуществ по сравнению с той же общей дозой, которая предоставляется один раз в день.

Первоначальная корректировка дозы не рекомендуется для пожилых пациентов, для пациентов с умеренной или выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <40 мл / мин) или с умеренной или выраженной печеночной дисфункцией (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Использование в конкретных группах населения и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ). Для пациентов с возможным истощением внутрисосудистого объема (например, пациентов, получавших диуретики, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек), инициировать Беникар при близком медицинском наблюдении и учитывать использование более низкой начальной дозы (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Benicar можно вводить с пищей или без нее.

Если кровяное давление не контролируется только Беникаром, может быть добавлен мочегонное средство. Benicar можно вводить с другими антигипертензивными средствами.

Педиатрическая гипертензия (от 6 до 16 лет)

Дозировка должна быть индивидуальной. Для детей, которые могут глотать таблетки, обычно рекомендуемая начальная доза Беникара составляет 10 мг один раз в день для пациентов весом от 20 до <35 кг (от 44 до 77 фунтов) или 20 мг один раз в день для пациентов весом 35 кг. Для пациентов, нуждающихся в дальнейшем снижении артериального давления после 2 недель терапии, дозу Беникара можно увеличить до 20 мг один раз в день для пациентов, которые весом менее 35 кг или 40 мг один раз в день для пациентов весом 35 кг.

$config[ads_text6] not found

Дети <1 год не должны получать Беникар для гипертонии.

Для детей, которые не могут глотать таблетки, такую ​​же дозу можно назначать с использованием временной суспензии, как описано ниже (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ). Следуйте инструкциям по подготовке подвески ниже, чтобы управлять Benicar в качестве подвески.

Получение суспензии (для 200 мл суспензии 2 мг / мл)

Добавить 50 мл очищенной воды в бутылку из янтарного полиэтилентерефталата (ПЭТ), содержащую двадцать таблеток по 20 мг Benicar и выдерживать в течение как минимум 5 минут. Встряхните контейнер в течение как минимум 1 минуты и дайте суспензии стоять как минимум на 1 минуту. Повторите 1-минутное встряхивание и 1 минуту в течение четырех дополнительных раз. Добавьте 100 мл Ora-Sweet® * и 50 мл Ora-Plus® * к суспензии и хорошо встряхните в течение как минимум 1 минуты. Суспензию следует охлаждать при температуре 2-8 ° C (36-46 ° F) и хранить ее до 4 недель. Встряхните суспензию перед каждым использованием и немедленно верните холодильник.

* Ora-Sweet® и Ora-Plus® являются зарегистрированными товарными знаками Paddock Laboratories, Inc.

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

Лекарственные формы и сильные стороны

  • 5 мг желтого, круглого, покрытого пленкой, не забитых таблеток, дебоссированных с Sankyo с одной стороны и C12 с другой стороны
  • 20 мг белого, круглого, покрытого пленкой, не забитых таблеток, дебоссированных с Sankyo с одной стороны и C14 с другой стороны
  • 40 мг белых, овальных, покрытых оболочкой, не забитых таблеток, дебоссированных с Санкё с одной стороны и С15 с другой стороны

Хранение и обработка

Benicar поставляется в виде желтых, круглых, покрытых пленкой, не забитых таблеток, содержащих 5 мг олмесартана медоксомила, в виде белых, круглых, покрытых пленкой нерасчетных таблеток, содержащих 20 мг олмесартана медоксомила, и в виде белых овальных форм, покрытые пленкой, не забитые таблетки, содержащие 40 мг olmesartan medoxomil. Таблетки дефоссируют с Sankyo с одной стороны и C12, C14 или C15 на другой стороне 5, 20 и 40 мг таблеток, соответственно.

Таблетки поставляются следующим образом:

5 мг20 мг40 мг
Бутылка 30НДЦ 65597-101-30НДЦ 65597-103-30НДЦ 65597-104-30
Бутылка 90НедоступенНДЦ 65597-103-90НДЦ 65597-104-90
Блистер 10 карт x 10НедоступенНДЦ 65597-103-10НДЦ 65597-104-10
Карточка Blister 1 x 30НедоступенNDC 65597-103-03NDC 65597-104-03
Картон 6 карт x 30НедоступенNDC 65597-103-06NDC 65597-104-06

Место хранения

Хранить при температуре 20-25 ° C (68-77 ° F) (см. Температура контролируемого помещения USP ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях препарата, не могут быть напрямую сопоставлены с показателями клинических исследований другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Взрослая гипертония

Benicar была оценена на предмет безопасности для более чем 3825 пациентов / субъектов, в том числе более 3275 пациентов, получавших гипертензию в контролируемых исследованиях. Этот опыт включал около 900 пациентов, получавших лечение в течение как минимум 6 месяцев и более 525 в течение как минимум 1 года. Лечение с помощью Benicar хорошо переносилось, причем частота побочных реакций была сходной с плацебо. События обычно были мягкими, временными и не имели отношения к дозе Беникара.

Общая частота побочных реакций не была связана с дозой. Анализ гендерных, возрастных и расовых групп не выявил различий между пациентами, получавшими Беникар и плацебо. Частота изъятия из-за побочных реакций во всех исследованиях пациентов с гипертонической болезнью составила 2, 4% (т.е. 79/3278) пациентов, получавших Беникар и 2, 7% (т. Е. 32/1179) контрольных пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях единственная неблагоприятная реакция, которая наблюдалась у более чем 1% пациентов, получавших Беникар, и при более высокой заболеваемости по сравнению с плацебо, была головокружение (3% против 1%).

Следующие побочные реакции наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях с частотой более 1% пациентов, получавших Беникар, но также имели место примерно одинаковое или большее заболеваемость у пациентов, получавших плацебо: боль в пояснице, бронхит, креатинфосфокиназа, диарея, головная боль, гематурия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, гриппоподобные симптомы, фарингит, ринит и синусит.

Частота кашля была одинаковой у пациентов с плацебо (0, 7%) и Benicar (0, 9%).

Другие потенциально важные побочные реакции, о которых сообщалось с частотой более 0, 5%, независимо от того, относились ли они к лечению, у более чем 3100 пациентов с гипертонической болезнью, получавших монотерапию Беникаром в контролируемых или открытых тестах, перечислены ниже.

Тело в целом: боль в груди, периферический отек

Центральная и периферическая нервная система: головокружение

Желудочно-кишечный тракт: боль в животе, диспепсия, гастроэнтерит, тошнота

Частота сердечных сокращений и нарушений ритма: тахикардия

Метаболические и пищевые расстройства: гиперхолестеринемия, гиперлипемия, гиперурикемия

Опорно - двигательный аппарат: артралгия, артрит, миалгия

Кожа и придатки: сыпь

Отек лица был зарегистрирован у пяти пациентов, получавших Беникар. Сообщалось об ангиодистрофии с антагонистами ангиотензина II.

Лабораторные результаты испытаний

В контролируемых клинических испытаниях клинически важные изменения в стандартных лабораторных параметрах редко ассоциировались с введением Benicar.

Гемоглобин и гематокрит : небольшое снижение гемоглобина и гематокрита (среднее снижение примерно 0, 3 г / дл и 0, 3 об.% Соответственно).

Тестирование функции печени : нередко наблюдались возвышения ферментов печени и / или сывороточного билирубина. Пять пациентов (0, 1%), назначенные Беникару, и один пациент (0, 2%), назначенный плацебо в клинических испытаниях, были изъяты из-за аномальных печеночных химикатов (трансаминаз или общего билирубина). Из пяти пациентов Беникара у трех были повышенные трансаминазы, которые были отнесены к употреблению алкоголя, а у одного было одно повышенное значение билирубина, которое нормализовалось, в то время как лечение продолжалось.

Педиатрическая гипертония

Не было выявлено никаких существенных различий между профилем неблагоприятного опыта для педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 16 лет и ранее сообщенным для взрослых пациентов.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственного средства.

Тело в целом: астения, ангиодистрофия, анафилактические реакции

Желудочно-кишечный тракт: рвота, энтеропатия, подобная спру (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ )

Метаболические и пищевые расстройства : гиперкалиемия

Musculoskeletal: рабдомиолиз

Урогенитальная система: Острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови

Кожа и придатки: Алопеция, зуд, крапивница

Данные одного контролируемого исследования и эпидемиологического исследования показали, что высокодозовый олмесартан может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний (CV) у пациентов с диабетом, но общие данные не являются окончательными. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование ROADMAP (рандомизированное исследование ольмесартана и диабета MicroAlbuminuria Prevention, n = 4447) изучало использование олмесартана, 40 мг в день, против плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нормоальбуминурией и при по меньшей мере, один дополнительный фактор риска для заболевания СС. Испытание соответствовало его первичной конечной точке, задержке начала микроальбуминурии, но олмезартан не оказал положительного влияния на снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 олмесардан против 3 плацебо, HR 4.9, 95% доверительный интервал (CI) наблюдалось увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (условная внезапная сердечная смерть, смертельный инфаркт миокарда, смертельный инсульт, смерть реваскуляризации) ), 1.4, 17), но риск нефатального инфаркта миокарда был ниже с олмесартаном (HR 0, 64, 95% ДИ 0, 35, 1, 18).

Эпидемиологическое исследование включало пациентов 65 лет и старше с общим воздействием> 300 000 пациентов-лет. В подгруппе пациентов с диабетом, получавших высокодозную ольмесартан (40 мг / сут) в течение> 6 месяцев, наблюдался повышенный риск смерти (HR 2.0, 95% ДИ 1, 1, 3, 8) по сравнению с аналогичными пациентами, принимавшими другие блокаторы рецепторов ангиотензина. В отличие от этого, применение олмесартана с высокими дозами у пациентов, не страдающих диабетом, было связано с уменьшением риска смерти (HR 0, 46, 95% ДИ 0, 24, 0, 86) по сравнению с аналогичными пациентами, принимавшими другие блокаторы рецепторов ангиотензина. Не наблюдалось различий между группами, получавшими более низкие дозы olmesartan по сравнению с другими блокаторами ангиотензина или теми, кто получал терапию в течение <6 месяцев.

В целом, эти данные вызывают озабоченность по поводу возможного повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с использованием олмесартана высокого давления у пациентов с диабетом. Тем не менее, существует проблема с достоверностью обнаружения повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности наблюдения в крупном эпидемиологическом исследовании для выживания в случае недиабетических заболеваний, сходных с неблагоприятным нахождением у диабетиков.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

Не сообщалось о значительных взаимодействиях с препаратами в исследованиях, в которых Беникар был совместно с дигоксином или варфарином у здоровых добровольцев.

Биодоступность olmesartan не была существенно изменена путем совместного введения антацидов (Al (OH) 3 / Mg (OH) 2 ).

Olmesartan medoxomil не метаболизируется системой цитохрома P450 и не влияет на ферменты P450; таким образом, взаимодействие с лекарственными средствами, которые ингибируют, индуцируют или метаболизируются этими ферментами, не ожидаются.

Нестероидные противовоспалительные агенты, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы СОХ-2)

У пациентов, которые пожилые люди, истощенные по объему (в том числе на диуретическую терапию) или с нарушенной функцией почек, совместное введение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, антагонистами ангиотензин-II-рецепторов, включая олмесартан медоксомил, может привести к ухудшению почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Мониторинг функции почек периодически у пациентов, получающих олмесартан медоксомил и НПВП.

Антигипертензивный эффект антагонистов рецептора ангиотензина II, включая олмесартан медоксомил, может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Двойная блокада системы Ренин-ангиотензин (РАН)

Двойная блокада RAS с блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискирен связана с повышенными рисками гипотензии, гиперкалиемии и изменениями функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, получающих комбинацию двух ингибиторов RAS, не получают дополнительного преимущества по сравнению с монотерапией. В общем, избегайте совместного использования ингибиторов RAS. Тщательно контролировать кровяное давление, функцию почек и электролиты у пациентов на Беникаре и других агентов, которые влияют на RAS.

Не выполняйте совместное управление алискиреном с Беникаром у пациентов с диабетом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ). Избегайте использования алискирена с Беникаром у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл / мин).

Colesevelam гидрохлорид

Параллельное введение связующего агента желчных кислот colesevelam гидрохлорида снижает системную экспозицию и максимальную концентрацию олмесартана в плазме. Введение олмесартана по крайней мере за 4 часа до гидрохлорида колзевелама уменьшало эффект взаимодействия лекарственного средства. Рассмотрите возможность введения olmesartan по крайней мере за 4 часа до дозы colesevelam гидрохлорида (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

литий

Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности лития при одновременном введении лития антагонистами рецептора ангиотензина II, включая BENICAR. Контролируйте уровни лития в сыворотке во время сопутствующего использования.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть раздела МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .

Меры предосторожности

Токсичность плода

Беременность Категория D

Использование препаратов, которые действуют на систему ренин-ангиотензина во время второго и третьего триместров беременности, уменьшает функцию почек почечной функции и увеличивает заболеваемость плодом и новорожденностью и смерть. Результирующие олигогидрамниозы могут быть связаны с гипоплазией плода и скелетными деформациями. Потенциальные негативные эффекты новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотонию, почечную недостаточность и смерть. Когда беременность обнаружена, прекратите Беникар как можно скорее (см. Использование в конкретных группах населения ).

Заболеваемость у младенцев

Дети <1 год не должны получать Беникар для гипертонии. Наркотики, которые действуют непосредственно на систему ренин-ангиотензин-альдостерона (РААС), могут оказывать влияние на развитие незрелых почек (см. Использование в конкретных популяциях ).

Гипотония у пациентов с объемом или с истощением соли

У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой альдостероновой системой, такой как больные с объёмом и / или с солью (например, те, которые лечатся с высокими дозами диуретиков), симптоматическая гипотензия может быть предвидена после начала лечения с помощью Benicar. Инициировать лечение под тщательным медицинским наблюдением. Если гипотензия действительно возникает, поместите пациента в положение на спине и, при необходимости, дайте внутривенную инфузию нормального физиологического раствора (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ). Преходящий гипотензивный ответ не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое обычно можно продолжать без проблем после стабилизации артериального давления.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования системы ренин-ангиотензин-альдостерон изменения функции почек можно ожидать у восприимчивых лиц, получавших Беникар. У пациентов, чья почечная функция может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами ангиотензиновых рецепторов связано с олигурией и / или прогрессирующей азотемия и редко с острой почечной недостаточностью и / или смертью. Аналогичные результаты можно ожидать у пациентов, получавших Беникар (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Использование в конкретных группах населения и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

В исследованиях ингибиторов АПФ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии отмечалось увеличение сывороточного креатинина или азота мочевины крови (БУН). Долгосрочное использование Беникара у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, но аналогичные результаты можно ожидать.

Спироподобная энтеропатия

Сообщалось о тяжелой хронической диарее с существенной потерей веса у пациентов, принимавших olmesartan через несколько месяцев после начала лечения. Кишечные биопсии пациентов часто демонстрировали атрофию ворсинок. Если у пациента развиваются эти симптомы во время лечения олмесартаном, исключайте другие этиологии. Рассмотрите вопрос о прекращении использования Benicar в тех случаях, когда не выявлено никакой другой этиологии.

Электролиты и метаболические дисбалансы

Benicar содержит olmesartan, препарат, который ингибирует систему ренин-ангиотензин (RAS). Препараты, которые ингибируют RAS, могут вызывать гиперкалиемию. Регулярно контролируйте электролиты сыворотки.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Olmesartan medoxomil не был канцерогенным при введении с помощью диетического введения крысам на срок до 2 лет. Наибольшая доза (2000 мг / кг / день) была на мг / м основе приблизительно в 480 раз больше рекомендуемой дозы человека (MRHD) 40 мг / сут. Два исследования канцерогенности, проведенных у мышей, 6-месячное исследование желудка в нокаут-мышце p53 и 6-месячное диетическое исследование у трансгенной мыши Hras2 при дозах до 1000 мг / кг / день (примерно в 120 раз MRHD), не выявило признаков канцерогенного эффекта olmesartan medoxomil.

Оба olmesartan medoxomil и olmesartan испытывали отрицательный результат в анализе трансформации клеток эмбриона сибирского хомяка in vitro и не показали никаких доказательств генетической токсичности в тесте Эймса (бактериальной мутагенности). Однако было показано, что оба они индуцируют хромосомные аберрации в культивируемых клетках in vitro (легкое китайского хомячка) и испытывают положительный результат на мутации тимидинкиназы в анализе мышиной лимфомы in vitro. Olmesartan medoxomil тестировал отрицательный in vivo на мутации в кишечнике MutaMouse и почках и на кластогенность в костном мозге мыши (тест на микроядрах) при пероральных дозах до 2000 мг / кг (olmesartan не тестировался).

Плодовитость крыс не влияла на введение olmesartan medoxomil при дозах до 1000 мг / кг / день (240 раз MRHD) в исследовании, в котором началось дозирование 2 (женщины) или 9 (мужские) недели до спаривания.

Использование в конкретных группах населения

беременность

Беременность Категория D

Использование препаратов, которые действуют на систему ренин-ангиотензина во время второго и третьего триместров беременности, уменьшает функцию почек почечной функции и увеличивает заболеваемость плодом и новорожденностью и смерть. Результирующие олигогидрамниозы могут быть связаны с гипоплазией плода и скелетными деформациями. Потенциальные негативные эффекты новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотонию, почечную недостаточность и смерть. Когда беременность обнаружена, прекратите Беникар как можно скорее. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с использованием этих препаратов во втором и третьем триместре беременности. Большинство эпидемиологических исследований, изучающих аномалии плода после воздействия антигипертензивного применения в первом триместре, не выделяют лекарств, влияющих на систему ренин-ангиотензин от других антигипертензивных средств. Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации результатов как для матери, так и для плода.

В необычном случае, когда нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на систему ренин-ангиотензина для конкретного пациента, сообщите матери о потенциальном риске для плода. Выполните серийные ультразвуковые исследования для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдается олигогидрамниос, прекратите использование Benicar, если только это не считается спасением для матери. Тестирование на плод может быть целесообразным, исходя из недели беременности. Пациенты и врачи должны знать, однако, что олигогидрамниоз может не появиться до тех пор, пока плод не получит необратимую травму. Внимательно наблюдайте младенцев с историями внутриутробного воздействия Беникара на гипотензию, олигурию и гиперкалиемию (см. Использование в конкретных группах населения ).

Кормящие матери

Неизвестно, выводится ли olmesartan в материнское молоко, но олмесартан выделяется при низкой концентрации в молоке лактирующих крыс. Из-за возможности неблагоприятного воздействия на грудного ребенка необходимо принять решение о прекращении ухода или прекращении приема препарата с учетом важности препарата для матери.

Детская использования

Новорожденные с историей внутриутробного воздействия Беникара:

Если возникает олигурия или гипотония, прямое внимание к поддержке кровяного давления и почечной перфузии. Обменные переливания или диализ могут потребоваться в качестве средства для отмены гипотензии и / или замены на неупорядоченную почечную функцию.

Антигипертензивные эффекты Benicar оценивались в одном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании в педиатрических больных в возрасте от 1 до 16 лет (см. Клинические исследования ). Фармакокинетику Benicar оценивали в педиатрических больных в возрасте от 1 до 16 лет (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ). Benicar обычно хорошо переносился у педиатрических пациентов, а профиль неблагоприятного опыта был аналогичен описанному для взрослых.

Беникар не показал, что он эффективен при гипертонии у детей <6 лет.

Дети в возрасте до 1 года не должны получать Беникар для гипертонии (см. Заболеваемость у младенцев ). Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет решающую роль в развитии почек. Показано, что блокада RAAS приводит к аномальному развитию почек у очень молодых мышей. Администрирование препаратов, которые действуют непосредственно на систему ренин-ангиотензин-альдостерона (RAAS), может изменить нормальное развитие почек.

Гериатрические использования

Из общего числа пациентов с гипертонической болезнью, получавших Беникар в клинических исследованиях, более 20% составляли 65 лет и старше, тогда как более 5% составляли 75 лет и старше. Никаких общих различий в эффективности или безопасности не наблюдалось между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами. Другой известный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключить большую чувствительность некоторых пожилых людей (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Печеночные обесценения

Увеличение AUC0-∞ и Cmax наблюдалось у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с таковыми в контрольных контролях с увеличением AUC около 60%. Первоначальная корректировка дозы не рекомендуется для пациентов с умеренной или выраженной печеночной дисфункцией (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенную концентрацию olmesartan в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После повторной дозировки AUC была приблизительно утроена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл / мин). Первоначальная корректировка дозы не рекомендуется для пациентов с умеренной или выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <40 мл / мин) (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ, Ухудшение функции почек и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Черные пациенты

Антигипертензивный эффект Беникара был меньше у черных пациентов (как правило, с низким уровнем ренина), как это было замечено с ингибиторами АПФ, бета-блокаторами и другими блокаторами рецепторов ангиотензина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Имеются ограниченные данные, связанные с передозировкой у людей. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть гипотония и тахикардия; брадикардия может возникать, если происходит парасимпатическая (блуждающая) стимуляция. Если возникает симптоматическая гипотензия, инициируйте поддерживающее лечение. Диализуемость ольмесартана неизвестна.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Не выполняйте совместное введение алискирена с Беникаром у пациентов с диабетом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой ангиотензинпревращающим ферментом (ACE, кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным агентом системы ренин-ангиотензин, с эффектами, которые включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождение альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия. Olmesartan блокирует вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецептором AT 1 в гладких мышцах сосудов. Поэтому его действие не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

AT 2 -рецептор обнаружен также во многих тканях, но этот рецептор, как известно, не связан с сердечно-сосудистым гомеостазом. Олмезартан имеет более чем 12500-кратное большее сродство к АТ 1 -рецептору, чем для АТ 2 -рецептора.

Блокада ренин-ангиотензиновой системы с ингибиторами АПФ, которые ингибируют биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, является механизмом многих лекарств, используемых для лечения гипертонии. Ингибиторы АПФ также ингибируют деградацию брадикинина, реакция также катализируется АСЕ. Поскольку olmesartan medoxomil не ингибирует ACE (кининаза II), он не влияет на ответ на брадикинин. Разве это различие имеет клиническое значение еще не известно.

Блокада рецептора ангиотензина II ингибирует отрицательную регуляторную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, но в результате повышенная активность ренина в плазме и уровни циркулирующего ангиотензина II не преодолевают эффект олмезартана на артериальное давление.

фармакодинамика

Дозы Benicar от 2, 5 мг до 40 мг ингибируют прессорные эффекты инфузии ангиотензина I. Длительность ингибирующего эффекта была связана с дозой с дозами Benicar> 40 мг, давая> 90% ингибирование через 24 часа.

Плазменные концентрации ангиотензина I и ангиотензина II и активности ренина в плазме (PRA) увеличиваются после однократного и повторного введения Беникара здоровым субъектам и пациентам с гипертонической болезнью. Повторное введение до 80 мг Беникара оказывает минимальное влияние на уровень альдостерона и не влияет на содержание калия в сыворотке.

Фармакокинетика

абсорбция

Olmesartan medoxomil быстро и полностью биоактивен гидролизом сложного эфира до олмесартана во время абсорбции из желудочно-кишечного тракта.

Таблетки Benicar и состав суспензии, приготовленные из таблеток Benicar, являются биоэквивалентными (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Абсолютная биодоступность olmesartan составляет приблизительно 26%. После перорального введения пиковая концентрация в плазме (Cmax) олмесартана достигается через 1 - 2 часа. Пища не влияет на биодоступность олмесартанана.

распределение

Объем распределения olmesartan составляет приблизительно 17 L. Olmesartan очень связан с белками плазмы (99%) и не проникает в эритроциты. Связывание белка является постоянным при концентрациях плазмы olmesartan значительно выше диапазона, достигнутого с рекомендуемыми дозами.

У крыс олмесартан плохо проходил через гематоэнцефалический барьер, если вообще. Олмезартан прошел через плацентарный барьер у крыс и был распространен у плода. Olmesartan был распределен к молоку на низких уровнях у крыс.

Метаболизм и экскреция

После быстрого и полного превращения olmesartan medoxomil в olmesartan во время абсорбции практически не происходит метаболизма olmesartan. Общий плазменный клиренс олмесартана составляет 1, 3 л / ч с почечным клиренсом 0, 6 л / ч. Приблизительно 35-50% поглощенной дозы восстанавливается в моче, в то время как остаток удаляется в фекалиях через желчь.

Олмезартан, по-видимому, устраняется двухфазным способом с конечным периодом полувыведения примерно 13 часов. Olmesartan показывает линейную фармакокинетику после однократных доз до 320 мг и нескольких пероральных доз до 80 мг. Стационарные уровни olmesartan достигаются в течение 3 - 5 дней, и никакое накопление в плазме не происходит с дозированием один раз в день.

гериатрический

Фармакокинетику олмесартана изучали у пожилых людей (≥ 65 лет). В целом, максимальная концентрация olmesartan в плазме была одинаковой у молодых людей и пожилых людей. Мощное накопление олмесартана наблюдалось у пожилых людей с повторным дозированием; AUCss, τ, на 33% выше у пожилых пациентов, что соответствует приблизительно 30% -ному снижению CLR (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ И Использование в конкретных группах населения ).

педиатрический

Фармакокинетику олмесартана изучали у педиатрических пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 16 лет. Клиренс олмесартана у педиатрических пациентов был аналогичен климату у взрослых пациентов, если его корректировать по массе тела (см. Раздел «Использование в конкретных популяциях» ).

Фармакокинетика Olmesartan не была исследована у детей в возрасте до 1 года (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И Использование в конкретных группах населения ).

Пол

Незначительные различия наблюдались при фармакокинетике олмесартана у женщин по сравнению с мужчинами. AUC и Cmax были на 10-15% выше у женщин, чем у мужчин.

Печеночная недостаточность

Увеличение AUC0-∞ и Cmax наблюдалось у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с таковыми в контрольных контролях с увеличением AUC примерно на 60% (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В СПЕЦИФИЧЕСКИХ ПОЛИПЛАХ).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью концентрация olmesartan в сыворотке была повышена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После повторной дозировки AUC была приблизительно утроена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл / мин). Фармакокинетика olmesartan у пациентов, подвергающихся гемодиализу, не изучалась (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И АДМИНИСТРАЦИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И Использование в конкретных группах населения ).

Наркотиков взаимодействий

Агент секвестрации желчных кислот Colesevelam

Сопутствующее введение 40 мг olmesartan medoxomil и 3750 мг colesevelam гидрохлорида у здоровых людей привело к 28% -ному снижению Cmax и 39% -ному сокращению AUC олмесартана. Малые эффекты, снижение Cmax и AUC на 4% и 15% соответственно наблюдались, когда олмесартан медоксомил вводили за 4 часа до гидрохлорида колзевелама (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

Токсикология животных и / или фармакология

Репродуктивные токсикологические исследования

Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось, когда olmesartan medoxomil вводили беременным крысам при пероральных дозах до 1000 мг / кг / день (в 240 раз максимальная рекомендуемая человеческая доза (MRHD) olmesartan medoxomil на основе мг / м²) или беременных кроликов устно дозы до 1 мг / кг / день (половина MRHD на основе мг / м², более высокие дозы не могли быть оценены для эффектов на развитие плода, поскольку они были смертельными для этого). У крыс наблюдалось значительное снижение веса при рождении и увеличения веса щенков при дозах ≥ 1, 6 мг / кг / день и задержки в контрольных точках развития (отсроченное отделение ушной раковины, извержение нижних резцов, появление брюшных волос, спуск яичек, и разделение век) и дозозависимое увеличение частоты дилатации почечной лоханки наблюдалось при дозах ≥ 8 мг / кг / день. Не наблюдаемая доза эффекта для токсичности развития у крыс составляет 0, 3 мг / кг / день, примерно одна десятая MRHD 40 мг / день.

Клинические исследования

Взрослая гипертония

Антигипертензивные эффекты Беникара были продемонстрированы в семи плацебо-контролируемых исследованиях в дозах от 2, 5 мг до 80 мг в течение 6-12 недель, каждый из которых демонстрировал статистически значимое снижение пикового и коленного давления. Изучено 2693 пациента (2145 Беникар, 548 плацебо) с гипертонической болезнью. Беникар раз в день уменьшал диастолическое и систолическое артериальное давление. Ответ был связан с дозой, как показано на следующем графике. Доза Беникара 20 мг в сутки приводит к снижению АД за плацебо, составляющему около 10/6 мм рт.ст., и дозе 40 мг в день приводит к снижению АД за плацебо, достигающему 12/7 мм рт.ст. Дозы Беникара более 40 мг оказывали незначительное влияние. Начало антигипертензивного эффекта произошло в течение 1 недели и в значительной степени проявилось через 2 недели.

Данные выше приведены из семи плацебо-контролируемых исследований (2145 пациентов Беникара, 548 пациентов с плацебо). Эффект снижения артериального давления поддерживался в течение 24-часового периода с помощью Беникара один раз в день, с коэффициентами корыто-пик для систолического и диастолического ответа от 60 до 80%.

Эффект снижения кровяного давления Беникара с и без гидрохлоротиазида поддерживался у пациентов, получавших до 1 года. Не было доказательств тахифилаксии во время длительного лечения с помощью Benicar или эффекта отскока после резкого изъятия olmesartan medoxomil после 1 года лечения.

Антигипертензивный эффект Беникара был схожим у мужчин и женщин и у пациентов старше и моложе 65 лет. Эффект был меньшим у черных пациентов (как правило, с низкой популяцией ренина), как это было замечено с ингибиторами АПФ, бета-блокаторами и другими блокаторами рецепторов ангиотензина. Benicar had an additional blood pressure lowering effect when added to hydrochlorothiazide.

There are no trials of Benicar demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but at least one pharmacologically similar drug has demonstrated such benefits.

Pediatric Hypertension

The antihypertensive effects of Benicar in the pediatric population were evaluated in a randomized, double-blind study involving 302 hypertensive patients aged 6 to 16 years. The study population consisted of an all black cohort of 112 patients and a mixed racial cohort of 190 patients, including 38 blacks. The etiology of the hypertension was predominantly essential hypertension (87% of the black cohort and 67% of the mixed cohort). Patients who weighed 20 to < 35 kg were randomized to 2.5 or 20 mg of Benicar once daily and patients who weighed ≥ 35 kg were randomized to 5 or 40 mg of Benicar once daily. At the end of 3 weeks, patients were re-randomized to continuing Benicar or to taking placebo for up to 2 weeks. During the initial dose-response phase, Benicar significantly reduced both systolic and diastolic blood pressure in a weight-adjusted dose-dependent manner. Overall, the two dose levels of Benicar (low and high) significantly reduced systolic blood pressure by 6.6 and 11.9 mmHg from the baseline, respectively. These reductions in systolic blood pressure included both drug and placebo effect. During the randomized withdrawal to placebo phase, mean systolic blood pressure at trough was 3.2 mmHg lower and mean diastolic blood pressure at trough was 2.8 mmHg lower in patients continuing Benicar than in patients withdrawn to placebo. These differences were statistically different. As observed in adult populations, the blood pressure reductions were smaller in black patients.

In the same study, 59 patients aged 1 to 5 years who weighed ≥ 5 kg received 0.3 mg/kg of Benicar once daily for three weeks in an open label phase and then were randomized to receiving Benicar or placebo in a double-blind phase. At the end of the second week of withdrawal, the mean systolic/diastolic blood pressure at trough was 3/3 mmHg lower in the group randomized to Benicar; this difference in blood pressure was not statistically significant (95% CI -2 to 7/-1 to 7).

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

беременность

Female patients of childbearing age should be told about the consequences of exposure to Benicar during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Patients should be asked to report pregnancies to their physicians as soon as possible.

Популярные категории