Aldactone

Anonim

Таблетки Aldactone® (спиронолактон), USP

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Показано, что ALDACTONE является опухолеем в исследованиях хронической токсичности у крыс (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ). ALDACTONE следует использовать только в тех условиях, которые описаны в разделе «Показания и использование». Следует избегать ненужного использования этого препарата.

ОПИСАНИЕ

Устные таблетки ALDACTONE содержат 25 мг, 50 мг или 100 мг антагониста альдостерона спиронолактона, 17-гидрокси-7α-меркапто-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21-карбоновой кислоты ацетат лактана, который имеет следующая структурная формула:

Спиронолактон практически нерастворим в воде, растворим в спирте и свободно растворим в бензоле и в хлороформе.

Неактивные ингредиенты включают сульфат кальция, кукурузный крахмал, ароматизатор, гипромеллозу, оксид железа, стеарат магния, полиэтиленгликоль, повидон и диоксид титана.

ПОКАЗАНИЯ

ALDACTONE (спиронолактон) указывается в руководстве:

Первичный гиперальдостеронизм для

Установление диагноза первичного гиперальдостеронизма путем терапевтического испытания.

Краткосрочное предоперационное лечение пациентов с первичным гиперальдостеронизмом.

Долгосрочная поддерживающая терапия для пациентов с дискретными альдостероновыми адреномами надпочечников, которые, как считается, являются плохими оперативными рисками или которые отказываются от операции.

Долгосрочная поддерживающая терапия для пациентов с двусторонней микро- или макрономодульной гиперплазией надпочечников (идиопатический гиперальдостеронизм).

Редкие состояния для пациентов с:

Хроническая сердечная недостаточность

Для лечения отеков и удерживания натрия, когда пациент только частично реагирует на другие терапевтические меры или не переносит их. ALDACTONE также указывается для пациентов с застойной сердечной недостаточностью, принимающих наперстянки, когда другие методы лечения считаются неуместными.

Цирроз печени, сопровождаемый отеком и / или асцитом

Уровни альдостерона могут быть исключительно высокими в этом состоянии. ALDACTONE указывается для поддерживающей терапии вместе с постельным режимом и ограничением жидкости и натрия.

Нефротический синдром

Для нефротических пациентов, когда лечение основного заболевания, ограничение приема жидкости и натрия и использование других диуретиков не обеспечивают адекватного ответа.

Существенная гипертония

ALDACTONE указывается для лечения гипертонии, снижения артериального давления. Снижение артериального давления снижает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, прежде всего инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества наблюдались в контролируемых исследованиях антигипертензивных препаратов из широкого спектра фармакологических классов.

Контроль высокого кровяного давления должен быть частью комплексного управления рисками сердечно-сосудистых заболеваний, включая, в случае необходимости, контроль липидов, управление диабетом, антитромботическую терапию, прекращение курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам потребуется более одного препарата для достижения целей артериального давления. Конкретные рекомендации по целям и управлению см. В опубликованных руководящих принципах, таких как Национальный комитет по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления (JNC) Национальной программы по повышению качества крови.

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано множество антигипертензивных препаратов из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, и можно сделать вывод, что это снижение артериального давления, а не какое-либо другое фармакологическое свойство которые в значительной степени отвечают за эти выгоды. Наибольшим и наиболее последовательным результатом сердечно-сосудистых исходов было снижение риска развития инсульта, но также наблюдалось снижение инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности.

Повышенное систолическое или диастолическое давление вызывает повышенный сердечно-сосудистый риск, а увеличение абсолютного риска на мм рт. Ст. Выше при более высоких кровяных давлениях, так что даже незначительное снижение тяжелой гипертензии может принести существенную пользу. Относительное снижение риска от снижения артериального давления аналогично у разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза выше у пациентов с более высоким риском, не зависящим от их гипертонии (например, пациентов с диабетом или гиперлипидемией), и такие пациенты ожидаются чтобы получить более агрессивное лечение до цели более низкого кровяного давления.

$config[ads_text5] not found

Некоторые антигипертензивные препараты имеют меньшие эффекты артериального давления (как монотерапия) у черных пациентов, а многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные утвержденные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.

Обычно в сочетании с другими препаратами, ALDACTONE указывается для пациентов, которые не могут быть адекватно обработаны с другими агентами или для кого другие агенты считаются неуместными.

Гипокалиемия

Для лечения пациентов с гипокалиемией, когда другие меры считаются неуместными или неадекватными. ALDACTONE также указывается для профилактики гипокалиемии у пациентов, принимающих наперстянки, когда другие меры считаются неадекватными или неуместными.

Тяжелая сердечная недостаточность (III-IV класс NYHA)

Повысить выживаемость и уменьшить необходимость госпитализации при сердечной недостаточности при использовании в дополнение к стандартной терапии.

Использование во время беременности

Обычное использование диуретиков у здоровой здоровой женщины нецелесообразно и предоставляет матерям и плодам ненужную опасность. Диуретики не препятствуют развитию токсикоза беременности, и нет удовлетворительных доказательств того, что они полезны при лечении токсикоза.

Отек во время беременности может возникать из-за патологических причин или из-за физиологических и механических последствий беременности.

$config[ads_text6] not found

ALDACTONE указывается во время беременности, когда отеки вызваны патологическими причинами, так же как и при отсутствии беременности (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ : Беременность ). Зависимые отек во время беременности, в результате ограничение венозного возврата расширенной матки, правильно рассматривается через высоты нижних конечностей и использование поддержки шланга; использование диуретиков для снижения внутрисосудистого объема в этом случае не поддерживается и не является необходимым. Существует гиперволемия во время нормальной беременности, которая не является вредной ни для плода, ни для матери (при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний), но которая связана с отеком, включая генерализованный отек, у большинства беременных женщин. Если этот отек вызывает дискомфорт, повышенная покровность часто будет оказывать помощь. В редких случаях этот отек может вызвать сильное дискомфорт, который не освобождается от отдыха. В этих случаях короткий курс диуретиков может обеспечить облегчение и может быть уместным.

ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ

Первичный гиперальдостеронизм

ALDACTONE может использоваться в качестве первоначальной диагностической меры для обеспечения предполагаемых доказательств первичного гиперальдостеронизма, в то время как пациенты находятся на нормальных рационах.

Длительный тест

ALDACTONE вводят в суточной дозе 400 мг в течение трех-четырех недель. Коррекция гипокалиемии и гипертонии дает презумптивные доказательства для диагностики первичного гиперальдостеронизма.

Короткие испытания

ALDACTONE вводят в суточной дозе 400 мг в течение четырех дней. Если сывороточный калий увеличивается во время введения ALDACTONE, но падает, когда ALDACTONE прекращается, следует рассмотреть предполагаемый диагноз первичного гиперальдостеронизма.

После того, как диагноз гиперальдостеронизма был установлен с помощью более окончательных методов тестирования, ALDACTONE можно вводить в дозах от 100 до 400 мг в день при подготовке к операции. Для пациентов, которые считаются непригодными для хирургии, ALDACTONE может использоваться для долгосрочной поддерживающей терапии при минимальной эффективной дозировке, определенной для отдельного пациента.

Отек у взрослых (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени или нефротический синдром)

Рекомендуемая начальная суточная доза 100 мг ALDACTONE, назначаемая в виде разовых или разделенных доз, может составлять от 25 до 200 мг в день. При назначении в качестве единственного средства для диуреза, ALDACTONE следует продолжать в течение как минимум пяти дней на начальном уровне дозировки, после чего его можно довести до оптимального терапевтического или поддерживающего уровня, вводимого в виде однократной или разделенной суточной дозы. Если после пяти дней адекватного диуретического ответа на ALDACTONE не произошло, второй мочегонный препарат, который действует более проксимально в почечной канальце, может быть добавлен к режиму. Из-за аддитивного эффекта ALDACTONE при одновременном применении с такими диуретиками усиленный диурез обычно начинается в первый день комбинированного лечения; комбинированная терапия показана при желании более быстрого диуреза. Доза ALDACTONE должна оставаться неизменной при добавлении другой диуретической терапии.

Существенная гипертония

Для взрослых рекомендуется назначать первоначальную суточную дозу от 50 до 100 мг ALDACTONE, вводимого в виде однократной или разделенной дозы. ALDACTONE также можно назначать с диуретиками, которые действуют более проксимально в почечной канальце или с другими антигипертензивными средствами. Лечение ALDACTONE следует продолжать в течение как минимум двух недель, так как максимальный ответ может не произойти до этого времени. Затем дозировка должна быть скорректирована в соответствии с ответом пациента.

Гипокалиемия

ALDACTONE в дозе от 25 мг до 100 мг в день полезен при лечении гиперакемии, вызванной мочегонным действием, когда пероральные добавки калия или другие режимы с низким содержанием калия считаются неуместными.

Серьезная сердечная недостаточность в сочетании со стандартной терапией (III-IV класс NYHA)

Лечение следует начинать с ALDACTONE 25 мг один раз в день, если сывороточный калий пациента составляет <5, 0 мэкв / л, а креатинин сыворотки пациента составляет ≤ 2, 5 мг / дл. Пациенты, которые переносят 25 мг один раз в день, могут дозировать свою дозу до 50 мг один раз в день, как указано клинически. Пациенты, которые не переносят 25 мг один раз в день, могут дозировать свою дозу до 25 мг через день. См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ : Гиперкалиемия у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью для консультаций по мониторингу сывороточного калия и креатинина сыворотки .

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

ALDACTONE 25 мг таблетки круглые, светло-желтые, с пленочным покрытием, с SEARLE и 1001 debossed с одной стороны и ALDACTONE и 25 с другой стороны, поставляются как:

Номер NDCРазмер
0025-1001-31бутылка 100

Таблетки ALDACTONE 50 мг овальные, светло-оранжевые, с зазором, с пленочным покрытием, с SEARLE и 1041 дебоссированы на стороне с зазором и ALDACTONE и 50 с другой стороны, поставляются как:

Номер NDCРазмер
0025-1041-31бутылка 100

Таблетки ALDACTONE 100 мг круглые, персиковые, зазубренные, с пленочным покрытием, с SEARLE и 1031 debossed на стороне счета и ALDACTONE и 100 с другой стороны, поставляются как:

Номер NDCРазмер
0025-1031-31бутылка 100

Хранить при температуре ниже 77 ° F (25 ° C).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Сообщалось о следующих побочных реакциях, и в каждой категории (система организма) перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.

Пищеварительный: желудочное кровотечение, изъязвление, гастрит, диарея и судороги, тошнота, рвота.

Репродуктивные: гинекомастия (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ), невозможность достижения или поддержания эрекции, нерегулярные менструации или аменорея, кровотечение в постменопаузе, боль в груди. Карцинома груди была зарегистрирована у пациентов, принимавших ALDACTONE, но причинно-следственная связь не установлена.

Гематологические: лейкопения (включая агранулоцитоз), тромбоцитопения.

Гиперчувствительность: лихорадка, крапивница, макулопапулезная или эритематозная кожная сыпь, анафилактические реакции, васкулит.

Метаболизм: гиперкалиемия, нарушения электролита (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Musculoskeletal: Судороги ног.

Нервная система / психиатрическая: Летаргия, умственная путаница, атаксия, головокружение, головная боль, сонливость.

Печень / желчный: Сообщается о небольшом числе случаев смешанной холестатической / гепатоцеллюлярной токсичности с одним сообщенным летальным исходом при применении ALDACTONE.

Почечная функция: Почечная дисфункция (включая почечную недостаточность).

Кожа: синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), лекарственная сыпь с эозинофилией и системные симптомы (ПЛАТЬЯ), алопеция, зуд.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ

Ингибиторы АПФ

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками было связано с тяжелой гиперкалиемией.

Антагонисты ангиотензина II, блокаторы альдостерона, гепарин, низкомолекулярный гепарин и другие лекарственные средства, известные как гиперкалиемия

Сопутствующее введение может привести к тяжелой гиперкалиемии.

Алкоголь, барбитураты или наркотики

Может возникнуть потенцирование ортостатической гипотензии.

Кортикостероиды, АКТГ

Могут возникнуть интенсифицированное истощение электролита, особенно гипокалиемия.

Пресс-амины (например, норадреналин)

ALDACTONE уменьшает сосудистую реакцию на норадреналин. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов, подвергшихся региональной или общей анестезии, в то время как их лечат АЛДАТОНОМ.

Скелетные мышцы Relaxants, Непополяризующие (например, тубокурарин)

Возможна повышенная чувствительность к миорелаксанту.

литий

Литий обычно не следует давать с диуретиками. Мочегонные средства уменьшают почечный клиренс лития и добавляют высокий риск токсичности лития.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

У некоторых пациентов введение НПВП может снизить мочегонное, натрийуретическое и антигипертензивное действие петролитравоногих и тиазидных диуретиков. Сочетание НПВП, например, индометацина, с калийсберегающими диуретиками было связано с тяжелой гиперкалиемией. Поэтому, когда ALDACTONE и NSAID используются одновременно, необходимо внимательно следить за пациентом, чтобы определить, достигнут ли желаемый эффект мочегонного средства.

дигоксин

Показано, что ALDACTONE увеличивает период полувыведения дигоксина. Это может привести к увеличению уровней дигоксина в сыворотке и последующей токсичности наперстянки. Может потребоваться уменьшить дозы поддерживания и оцифровки при введении ALDACTONE, и пациенту следует тщательно контролировать, чтобы избежать чрезмерной или недоразвитости.

Cholestyramine

Гиперкалиевый метаболический ацидоз был зарегистрирован у пациентов, получавших ALDACTONE одновременно с холестирамином.

Взаимодействие с наркотиками / лабораторией

В литературе появилось несколько сообщений о возможном вмешательстве в радиоиммунологический анализ дигоксина с помощью ALDACTONE или его метаболитов. Ни полнота, ни потенциальная клиническая значимость ее вмешательства (которая может быть специфичной для анализа) полностью установлена.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Добавка калия

Добавление калия, либо в виде лекарственного средства, либо в виде диеты, богатой калием, обычно не следует назначать в сочетании с терапией ALDACTONE. Чрезмерное потребление калия может вызвать гиперкалиемию у пациентов, получающих ALDACTONE (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ : Общие ).

Сопутствующее введение ALDACTONE со следующими препаратами или источниками калия может привести к тяжелой гиперкалиемии:

  • другие калийсберегающие диуретики
  • Ингибиторы АПФ
  • антагонисты ангиотензина II
  • альдостероновые блокаторы
  • нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), например, индометацин
  • гепарин и низкомолекулярный гепарин
  • другие лекарства или состояния, которые, как известно, вызывают гиперкалиемию
  • добавки калия
  • диета, богатая калием
  • заменители соли, содержащие калий

ALDACTONE не следует вводить одновременно с другими калийсберегающими диуретиками. ALDACTONE, при использовании с ингибиторами АПФ или индометацином, даже в присутствии мочегонного средства, был связан с тяжелой гиперкалиемией. Следует проявлять особую осторожность при одновременном применении ALDACTONE с этими препаратами.

Гиперкалиемия у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью

Гиперкалиемия может быть фатальной. Крайне важно контролировать и контролировать калий сыворотки у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, получающих ALDACTONE. Избегайте использования других калийсберегающих диуретиков. Избегайте использования пероральных добавок калия у пациентов с сывороточным калием> 3, 5 мг-экв / л. RALES исключают пациентов с сывороточным креатинином> 2, 5 мг / дл или недавним увеличением содержания креатинина в сыворотке> 25%. Рекомендуемый мониторинг калия и креатинина составляет одну неделю после начала или увеличения дозы ALDACTONE, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, затем ежеквартально в течение года, а затем каждые 6 месяцев.

Прекратите или прекратите лечение сывороточного калия> 5 мг-экв / л или для креатинина сыворотки> 4 мг / дл. (См. Клинические исследования : Серьезная сердечная недостаточность и ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ : Серьезная сердечная недостаточность .) ALDACTONE следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией печени, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролита могут ускорять печеночную кому.

Литий обычно не следует давать с диуретиками (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ).

Меры предосторожности

Генеральная

Все пациенты, получающие диуретическую терапию, должны соблюдаться для подтверждения дисбаланса жидкости или электролита, например, гипомагниемии, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза и гиперкалиемии.

Определения электролитов в сыворотке и мочи особенно важны, когда пациент чрезмерно рвет или получает парентеральные жидкости. Предупреждающие признаки или симптомы дисбаланса жидкости и электролита, независимо от причины, включают сухость во рту, жажду, слабость, летаргию, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечную усталость, гипотонию, олигурию, тахикардию и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота. Гиперкалиемия может возникать у пациентов с нарушенной функцией почек или чрезмерным потреблением калия и может вызывать нарушения сердечной деятельности, которые могут быть фатальными. Следовательно, никакой калийной добавки не следует назначать с помощью ALDACTONE.

Если подозревается гиперкалиемия (предупреждающие признаки включают парестезию, мышечную слабость, усталость, вялый паралич конечностей, брадикардию и шок), следует получить ЭКГ. Тем не менее, важно контролировать уровень калия в сыворотке, потому что умеренная гиперкалиемия не может быть связана с изменениями ЭКГ.

Если присутствует гиперкалиемия, ALDACTONE следует немедленно прекратить. При тяжелой гиперкалиемии клиническая ситуация диктует применение процедур. Они могут включать внутривенное введение раствора хлорида кальция, раствора бикарбоната натрия и / или перорального или парентерального введения глюкозы с помощью препарата быстрого действия инсулина. Это временные меры, которые необходимо повторить по мере необходимости. Катионообменные смолы, такие как полистиролсульфонат натрия, могут вводиться перорально или ректально. Стойкая гиперкалиемия может потребовать диализа.

Сообщается, что обратимый гиперхлоремический метаболический ацидоз, обычно связанный с гиперкалиемией, наблюдается у некоторых пациентов с декомпенсированным циррозом печени даже при наличии нормальной функции почек.

Раздражающая гипонатриемия, проявляющаяся сухостью во рту, жаждой, летаргией и сонливостью и подтвержденной низким уровнем натрия в сыворотке, может быть вызвана или усугубляется, особенно когда ALDACTONE вводят в комбинации с другими диуретиками, а гипонатриемия разведения может возникать при отечных пациенты в жаркую погоду; подходящей терапией является ограничение воды, а не введение натрия, за исключением редких случаев, когда гипонатриемия опасна для жизни.

Терапия ALDACTONE может вызвать переходное повышение BUN, особенно у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью. ALDACTONE может вызвать мягкий ацидоз.

Гинекомастия может развиваться вместе с использованием ALDACTONE; врачи должны быть настороже к его возможному началу. Развитие гинекомастии, по-видимому, связано как с дозой, так и с продолжительностью терапии и обычно обратимо, когда ALDACTONE прекращается. В редких случаях некоторое увеличение груди может сохраняться, когда ALDACTONE прекращается.

Сообщалось, что у некоторых пациентов наблюдается сонливость и головокружение. Осторожность рекомендуется при вождении или управлении машиной до тех пор, пока не будет определен ответ на первоначальное лечение.

Лабораторные тесты

Периодическое определение сывороточных электролитов для выявления возможного дисбаланса электролитов должно проводиться через соответствующие промежутки времени, особенно у пожилых людей и со значительными почечными или печеночными нарушениями.

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Было показано, что пероральный прием ALDACTONE является опухолеем в исследованиях диетического введения, проведенных у крыс, с его пролиферативными эффектами, проявляющимися на эндокринных органах и печени. В 18-месячном исследовании с использованием доз около 50, 150 и 500 мг / кг / день наблюдалось статистически значимое увеличение доброкачественных аденом щитовидной железы и яичек, а у самцов крыс наблюдалось увеличение пролиферативных изменений в дозе печени (включая гепатоцитомегалию и гиперпластические конкреции). В 24-месячном исследовании, в котором один и тот же штамм крысы вводили дозы около 10, 30, 100 и 150 мг ALDACTONE / кг / день, диапазон пролиферативных эффектов включал значительное увеличение гепатоцеллюлярных аденом и опухолей тестикулярных интерстициальных клеток в самцов и значительное увеличение аденомы и карциномы щитовидной железы у обоих полов. Наблюдалось также статистически значимое, но не связанное с дозой увеличение доброкачественных стромальных полипов эндометрия у женщин.

Дозозависимая (выше 20 мг / кг / день) заболеваемость миелоцитарным лейкемией наблюдалась у крыс, которым ежедневно вводили доза калийного каноната (соединение, химически похожее на ALDACTONE и чей первичный метаболит, канренон, также является основным продуктом ALDACTONE у человека ) сроком на один год. В двухлетних исследованиях у крысы пероральное введение калийного ангиотена было связано с миелоцитарной лейкемией и опухолями печени, щитовидной железы, яичек и молочных желез.

Ни ALDACTONE, ни калий-катеноат не продуцировали мутагенные эффекты в тестах с использованием бактерий или дрожжей. В отсутствие метаболической активации ни ALDACTONE, ни калий калия не было установлено, что оно является мутагенным в тестах на млекопитающие in vitro . При наличии метаболической активации, ALDACTONE, как сообщается, является отрицательным в некоторых тестах мутагенности млекопитающих in vitro и неубедительном (но слегка положительном) для мутагенности в других тестах на млекопитающие in vitro . Сообщалось, что в присутствии метаболической активации калий калия имеет положительный результат на мутагенность в некоторых тестах на млекопитающие in vitro, неубедительную в других и отрицательную в других.

В исследовании, посвященном воспроизведению с тремя литрами, в котором самки-крысы получали диетические дозы 15 и 50 мг ALDACTONE / кг / день, не было никаких эффектов на спаривание и фертильность, однако наблюдалось небольшое увеличение числа мертворожденных щенков в дозе 50 мг / кг /день. Было установлено, что при инъецировании в самок крыс (100 мг / кг / день в течение 7 дней, ip), ALDACTONE увеличивает продолжительность эстрального цикла за счет продления диэструса во время лечения и индуцирования постоянного диэструса в течение двухнедельного периода наблюдения после лечения. Эти эффекты были связаны с замедлением развития фолликулов яичников и снижением уровня циркулирующего эстрогена, что, как ожидается, ухудшит спаривание, фертильность и плодовитость. ALDACTONE (100 мг / кг / день), назначаемый женщинам-мышам в течение двухнедельного периода сожительства с необработанными самцами, уменьшал количество спаренных мышей, которые были задуманы (эффект был вызван ингибированием овуляции) и уменьшил количество имплантированных эмбрионов у беременных (эффект, вызванный ингибированием имплантации), и при 200 мг / кг также увеличил период латентности до спаривания.

беременность

Тератогенные эффекты

Тератологические исследования с использованием ALDACTONE проводились у мышей и кроликов при дозах до 20 мг / кг / день. На основе площади поверхности тела эта доза в мыши существенно ниже максимальной рекомендуемой дозы человека, а у кролика приблизительно равна максимальной рекомендуемой дозе человека. Никаких тератогенных или других эмбриотоксических эффектов не наблюдалось у мышей, но доза 20 мг / кг вызывала повышенную скорость резорбции и меньшее количество живых плодов у кроликов. Из-за его антиандрогенной активности и требования к тестостерону для мужского морфогенеза, ALDACTONE может потенциально отрицательно влиять на половую дифференциацию самца во время эмбриогенеза. При введении крысам при 200 мг / кг / день между днями беременности 13 и 21 (поздний эмбриогенез и развитие плода) наблюдалась феминизация самцов плодов. Потомство, подвергшееся воздействию во время поздней беременности до 50 и 100 мг / кг / день доз ALDACTONE, обнаруживало изменения в репродуктивном тракте, включая зависимое от дозы уменьшение веса вентральной простаты и семенного пузырька у мужчин, яичников и матки, которые были увеличены у женщин, и другие признаки эндокринной дисфункции, которые сохранялись во взрослую жизнь. Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований с ALDACTONE у беременных женщин. ALDACTONE знает эндокринные эффекты у животных, включая прогестационные и антиандрогенные эффекты. Антиандрогенные эффекты могут приводить к явным эстрогенным побочным эффектам у людей, таким как гинекомастия. Поэтому использование ALDACTONE у беременных женщин требует, чтобы ожидаемая польза была сопоставлена ​​с возможными опасностями для плода.

Кормящие матери

Canrenone, основной (и активный) метаболит ALDACTONE, появляется в грудном молоке человека. Поскольку обнаружено, что ALDACTONE является опухолегенным у крыс, необходимо принять решение о прекращении приема препарата с учетом важности препарата для матери. Если использование препарата считается необходимым, следует установить альтернативный метод грудного вскармливания.

Детская использования

Безопасность и эффективность в педиатрических больных не установлены.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Устные LD50 ALDACTONE составляют более 1000 мг / кг у мышей, крыс и кроликов.

Острая передозировка ALDACTONE может проявляться сонливостью, умственной путаницей, макулопапулезной или эритематозной сыпью, тошнотой, рвотой, головокружением или диареей. Редко, случаи гипонатриемии, гиперкалиемии или печеночной комы могут возникать у пациентов с тяжелой болезнью печени, но это маловероятно из-за острой передозировки. Гиперкалиемия может возникать, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

лечение

Вызывать рвоту или эвакуировать желудок путем лаважа. Специального противоядия нет. Лечение способствует поддержанию гидратации, электролитного баланса и жизненно важных функций.

У пациентов с почечной недостаточностью может развиться гиперкалиемия, вызванная спиронолактоном. В таких случаях ALDACTONE следует немедленно прекратить. При тяжелой гиперкалиемии клиническая ситуация диктует применение процедур. Они могут включать внутривенное введение раствора хлорида кальция, раствора бикарбоната натрия и / или перорального или парентерального введения глюкозы с помощью препарата быстрого действия инсулина. Это временные меры, которые необходимо повторить по мере необходимости. Катионообменные смолы, такие как полистиролсульфонат натрия, могут вводиться перорально или ректально. Стойкая гиперкалиемия может потребовать диализа.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

ALDACTONE противопоказан пациентам с анурией, острой почечной недостаточностью, значительным нарушениям функции выделения почек, гиперкалиемии, болезни Аддисона и с одновременным использованием эплеренона.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

ALDACTONE (спиронолактон) является специфическим фармакологическим антагонистом альдостерона, действуя главным образом за счет конкурентного связывания рецепторов на альдостеронезависимом сайте обмена натрий-калий в дистальной свернутой почечной канальце. ALDACTONE вызывает выделение повышенного количества натрия и воды, в то время как калий сохраняется. ALDACTONE действует как мочегонное средство и как антигипертензивный препарат этим механизмом. Его можно назначать отдельно или с другими диуретиками, которые действуют более проксимально в почечной канальце.

Активность антагониста альдостерона

Повышенные уровни минералокортикоида, альдостерона, присутствуют в первичном и вторичном гиперальдостеронизме. Эдемные состояния, в которых обычно участвуют вторичный альдостеронизм, включают застойную сердечную недостаточность, цирроз печени и нефротический синдром. Соревнуясь с альдостероном для рецепторных сайтов, ALDACTONE обеспечивает эффективную терапию для отеков и асцита в этих условиях. ALDACTONE противодействует вторичному альдостеронизму, вызванному истощением объема и связанной с этим потерей натрия, вызванной активной диуретической терапией.

ALDACTONE эффективен в снижении систолического и диастолического артериального давления у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом. Он также эффективен в большинстве случаев гипертонической болезни, несмотря на то, что секреция альдостерона может находиться в нормальных пределах при доброкачественной гипертонической болезни.

Благодаря его действию в противодействии эффекту альдостерона, ALDACTONE ингибирует обмен натрия на калий в дистальной почечной канальце и помогает предотвратить потерю калия.

Не было продемонстрировано, что ALDACTONE повышает содержание мочевой кислоты в сыворотке, чтобы ускорить подагра или изменить метаболизм углеводов.

Фармакокинетика

ALDACTONE быстро и интенсивно метаболизируется. Серосодержащие продукты являются преобладающими метаболитами и, как считается, в первую очередь ответственны вместе с ALDACTONE за терапевтические эффекты препарата. Следующие фармакокинетические данные были получены у 12 здоровых добровольцев после введения 100 мг спиронолактона (таблетки, покрытые оболочкой ALDACTONE) ежедневно в течение 15 дней. На 15-й день спиронолактон вводили сразу после обезжиренного завтрака, после чего наносили кровь.

Фактор накопления: AUC (0-24 часа, день 15) / AUC (0-24 часа, день 1)Средняя концентрация пиковых сыворотокСреднее значение (SD) Post Steady-State Half-Life
7-α- (тиометил) спиролактон (TMS)1, 25391 нг / мл при 3, 2 ч13, 8 (6, 4) (терминал)
6-β-гидрокси-7-а- (тиометил) спиролактон (HTMS)1, 50125 нг / мл при 5, 1 ч15, 0 часа (4, 0) (терминал)
Canrenone (C)1, 41181 нг / мл в течение 4, 3 ч16, 5 часа (6, 3) (терминал) Приблизительно
Спиронолактон1, 3080 нг / мл при 2, 6 чПримерно 1, 4 часа (0, 5) (β-период полураспада)

Фармакологическая активность метаболитов спиронолактона у человека неизвестна. Однако у адреналэктомированной крысы антиминералокортикоидная активность метаболитов C, TMS и HTMS относительно спиронолактона составляла соответственно 1, 10, 1, 28 и 0, 32. Относительно спиронолактона их связывающие аффинности к альдостероновым рецепторам в срезах почек крысы составляли 0, 19, 0, 86 и 0, 06 соответственно.

В людях потенции ТМС и 7-α-тиопипролактона в обратном воздействии синтетического минералокортикоида, флудрокортизона, на состав мочи электролитов составляли соответственно 0, 33 и 0, 26 относительно спиронолактона. Однако, поскольку концентрации этих стероидов в сыворотке не определялись, их неполное поглощение и / или метаболизм первого прохода нельзя было исключить как причину их снижения активности in vivo .

Спиронолактон и его метаболиты более 90% связаны с белками плазмы. Метаболиты выделяются прежде всего в моче и вторично в желчи.

Влияние пищи на абсорбцию спиронолактона (две таблетки 100 мг ALDACTONE) оценивали в однократном исследовании 9 здоровых добровольцев, свободных от наркотиков. Пища увеличивала биодоступность неметаболизированного спиронолактона почти на 100%. Клиническая важность этого открытия неизвестна.

Клинические исследования

Серьезная сердечная недостаточность

Рандомизированное исследование Aldactone Evaluation Study (RALES) было многонациональным, двойным слепым исследованием у пациентов с фракцией выброса ≤ 35%, историей сердечной недостаточности I степени сердца в Нью-Йорке (NYHA) в течение 6 месяцев и III-IV класса сердечной недостаточности во время рандомизации. Все пациенты должны были принимать петлевую диуретику и, если допускали, ингибитор АПФ. Исключены пациенты с исходным сывороточным креатинином> 2, 5 мг / дл или недавним увеличением на 25% или с исходным сывороточным калием> 5, 0 мг-экв / л.

Пациенты были рандомизированы 1: 1 на спиронолактон 25 мг перорально один раз в день или с плацебо. Последующие визиты и лабораторные измерения (включая калий и креатинин сыворотки) проводились каждые четыре недели в течение первых 12 недель, затем каждые 3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6 месяцев после этого. Дозирование можно было бы удержать при серьезной гиперкалиемии или если креатинин сыворотки увеличился до> 4, 0 мг / дл. Пациенты, которые были непереносимы начального режима дозирования, имели дозу, уменьшающуюся до одной таблетки через день в течение одной-четырех недель. У пациентов, которые были толерантны к одной таблетке в день в 8 недель, возможно, их доза увеличилась до двух таблеток ежедневно по усмотрению исследователя.

RALES зарегистрировала 1663 пациента (3% в США) в 195 центрах в 15 странах с 24 марта 1995 года по 31 декабря 1996 года. Исследовательская популяция была преимущественно белой (87%, с 7% черными, 2% азиатскими и 4% другими), мужчины (73%) и пожилые люди (средний возраст 67 лет). Средняя фракция выброса составляла 0, 26. Семьдесят процентов были классами NYHA III и 29% класса IV. Предполагаемая этиология сердечной недостаточности была ишемической в ​​55% и неишемической в ​​45%. Была инфаркт миокарда в 28%, гипертонии в 24% и диабете - 22%. Средний уровень креатинина в сыворотке крови составлял 1, 2 мг / дл, а средний клиренс креатинина - 57 мл / мин. Средняя суточная доза в конце исследования для пациентов, рандомизированных на спиронолактон, составляла 26 мг.

Сопутствующие препараты включали петлевой диуретик у 100% пациентов и ингибитор АПФ в 97%. Другие препараты, используемые в любое время во время исследования, включали дигоксин (78%), антикоагулянты (58%), аспирин (43%) и бета-блокаторы (15%).

Первичной конечной точкой для RALES было время для смертности от всех причин. RALES был расторгнут на ранней стадии после среднего последующего наблюдения в течение 24 месяцев из-за значительного коэффициента смертности, выявленного при планируемом промежуточном анализе. Кривые выживаемости по группе лечения показаны на рисунке 1.

Рисунок 1: Выживание группой лечения в RALES

Спиронолактон уменьшил риск смерти на 30% по сравнению с плацебо (p <0, 001; 95% доверительный интервал 18-40%). Спиронолактон уменьшал риск сердечной смерти, прежде всего внезапной смерти, и смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности на 31% по сравнению с плацебо (p <0, 001; 95% доверительный интервал от 18% до 42%).

Спиронолактон также уменьшал риск госпитализации по сердечным причинам (определялся как ухудшение сердечной недостаточности, стенокардии, желудочковых аритмий или инфаркта миокарда) на 30% (p <0, 001 95% доверительный интервал от 18% до 41%). Изменения в классе NYHA были более благоприятными со спиронолактоном: в группе спиронолактона класс NYHA в конце исследования улучшился у 41% пациентов и ухудшился на 38% по сравнению с улучшением на 33% и ухудшился у 48% в группе плацебо ( p <0, 001).

Показатели смертности для некоторых подгрупп показаны на рисунке 2. Благоприятный эффект спиронолактона на смертность оказался сходным для обоих полов и всех возрастных групп, за исключением пациентов моложе 55 лет; в RALES было слишком мало не-белых, чтобы делать какие-либо выводы о разностных эффектах расы. Выгода от Spironolactone оказалась выше у пациентов с низкими исходными уровнями калия в сыворотке крови и меньше у пациентов с фракциями выброса <0, 2. Эти анализы подгрупп следует интерпретировать осторожно.

Рисунок 2: Факторы риска смертности от всех причин по подгруппе в RALES

Рисунок 2: Размер каждой коробки пропорционален размеру выборки, а также скорости события. LVEF обозначает фракцию выброса левого желудочка, Ser Creatinine обозначает креатинин сыворотки, Cr Clearance обозначает клиренс креатинина, а ACEI обозначает ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.

ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ

Пациентам, получающим ALDACTONE, следует рекомендовать избегать добавок калия и продуктов с высоким содержанием калия, включая заменители соли.

Популярные категории